Thèse Rôle des Neurones du Nst et du Para-Nst dans les Effets Non-Moteurs de Stimulation à Haute Fréquence chez un Modèle Rongeur de la Maladie de Parkinson H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Bordeaux École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé Laboratoire de recherche : Institut des Maladies Neurodégénératives Direction de la thèse : Jérôme BAUFRETON ORCID 0000000226236375 Début de la thèse : 2026-09-01 Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59 En tant que composant des voies indirectes et hyperdirectes des ganglions de la base (GB), le noyau sous-thalamique (NST) joue un rôle clé dans la régulation du mouvement, de la cognition, de la motivation et des émotions. Chaque rôle est assuré par des circuits parallèles adjacents, largement ségrégés, qui relient des parties fonctionnellement distinctes du cortex, des GB, du thalamus, du mésencéphale et du tronc cérébral. Des études récentes menées sur des souris ont montré que le para-NST (p-NST) adjacent présente une organisation analogue, mais qu'il est uniquement intégré dans les circuits limbiques, autonomes et interoceptifs.
Il est admis que l'augmentation de l'activité du NST et des structures de sortie des ganglions de la base facilitent le mouvement en supprimant les actions concurrentes et empêchent ou arrêtent le mouvement dans des contextes comportementaux spécifiques. Conformément à ce modèle, l'hyperactivité anormale et les bouffées de potentiel d'action synchronisées dans la portion motrice dorsolatérale du NST (dl-NST) et les circuits associés entraînent une akinésie et une rigidité dans la maladie de Parkinson (MP). De plus, la désynchronisation du dl-NST et des circuits associés par stimulation cérébrale profonde (SCP) du NST ou la lévodopa améliore ces symptômes chez les patients Parkinsoniens. Bien que les symptômes moteurs de la MP soient bien pris en charge grâce à l'ajustement de ces traitements, les symptômes non moteurs invalidants, notamment l'anxiété, l'apathie, la dépression et les déficits cognitifs, sont souvent réfractaires. De plus, une altération du contrôle des impulsions est un effet secondaire courant de la SCP du NST. Les circuits et la physiopathologie à l'origine de ces symptômes psychiatriques et cognitifs restent mal définis, ce qui empêche tout traitement efficace. Cependant, 1) les symptômes psychiatriques de la MP sont liés à une activité oscillatoire anormale dans le NST ventromédian (vm-NST), 2) la diffusion de la SCP dans le vm-NST améliore les symptômes psychiatriques chez un sous-groupe de patients atteints de la MP, 3) la SCP du vm-NST peut également induire une manie et une impulsivité chez les patients présentant des facteurs de risque psychiatriques, 4) la manipulation optogénétique du vm-NST et du p-NST chez les souris intactes sur le plan dopaminergique (DA) peut être aversive et altérer le traitement cognitif, 5) les neurones du vm-NST et du p-NST et leurs afférences sont à proximité immédiate des axones monoaminergiques à la fois dans ces noyaux et dans le faisceau médian du cerveau antérieur (MFB) adjacent et expriment plusieurs sous-types de récepteurs DA, noradrénaline (NE) et sérotonine. Ainsi, le vm-NST et le p-NST pourraient être les sentinelles d'un dérèglement monoaminergique précoce dans la MP. 6) La physiopathologie du vm-NST et du p-NST pourrait également refléter un dérèglement des circuits associatifs et limbiques en amont et en aval, de manière analogue au dl-NST et aux circuits moteurs.
Nous émettons donc l'hypothèse que la dérégulation des circuits associatifs et limbiques du vm-NST et du p-NST joue un rôle important dans la manifestation des symptômes psychiatriques et cognitifs de la MP, de manière analogue au rôle du dl-NST dans les déficits moteurs.
Des études récentes révèlent que le NST et le p-NST sont composés de sous-types neuronaux distincts sur le plan moléculaire et physiologique. L'examen de leur distribution spatiale par rapport aux afférences suggère que ces sous-types sont intégrés dans des circuits distincts qui remplissent différentes fonctions. Le développement récent et la disponibilité de lignées de souris Cre/Flp spécifiques aux sous-types neuronaux du NST (Pitx2, Nts) et p-NST (Tac1) offrent une opportunité d'étudier la connectivité, la fonction et le dysfonctionnement de ces sous-types grâce à l'expression virale dépendante de la recombinase d'outils modernes d'interrogation anatomique, électrophysiologique et optique. Un objectif majeur des neurosciences est de comprendre les bases cellulaires et synaptiques qui sous-tendent le dysfonctionnement du cerveau dans les pathologies neurologiques et neurodégénératives. Dans la maladie de Parkinson l'apparition de symptômes non-moteurs (troubles cognitifs ou anxieux) précèdent l'apparition des troubles du mouvements, mais les mécanismes impliqués sont méconnus. Ce projet de recherche de thèse nous permettra de mieux comprendre la mise en place de dysfonctionnement cellulaires et synaptiques au niveau d'une région adjacente au noyau sous-thalamique, le noyau para-sous-thalamique chez un modèle progressif de dégénérescence dopaminergique et leurs contributions dans l'apparition des troubles cognitifs et moteurs de la maladie de Parkinson. Caractériser le rôle des neurones du noyau para-sous-thalamique dans l'apparition des symptômes non moteurs de la maladie de Parkinson ainsi que sa contribution aux effets de la stimulation cérébrale profonde du noyau sous-thalamique. Pour ce projet nous utiliserons un modèle progressif de la maladie de Parkinson, la souris Mito-Park. Nous combinerons des approches immunohistochimiques, anatomiques (traçages rétrogrades), d'électrophysiologie ex vivo, d'imagerie calcique chez l'animal ce comportant, des approches moléculaires (transfection virale, optogénétique et pharmacogénétique) et des approches comportementales (tests cognitifs et moteurs).

Un(e) candidat(e) possédant une expérience scientifique et un intérêt pour les mécanismes associés à la physiopathologie de la maladie de Parkinson, la plasticité synaptique et à la dissection de circuits neuronaux sera préféré(e) pour ce poste.
Qualification préférée:
- Cursus universitaire en Neuroscience
- Expérience en électrophysiologie ex vivo
- Expérience en comportement et stéréotaxie
- Formations réglementaire d'expérimentation animale (chirurgie)