Thèse Myélinisation des Interneurones Pv Pendant la Période Critique dans un Modèle de Tsa H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Bordeaux École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé Laboratoire de recherche : Institut des Maladies Neurodégénératives Direction de la thèse : Arne BATTEFELD ORCID 0000000317774523 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59 Les symptômes des troubles du spectre autistique (TSA) apparaissent généralement pendant la petite enfance et durent toute la vie, influençant divers aspects du comportement social, du traitement sensoriel, de la cognition et du développement physiologique. Même si l'impact des mutations liées aux TSA a été largement étudié dans les neurones, leurs effets sur les oligodendrocytes (OL) et la myélinisation ne sont pas encore bien compris. Une analyse transcriptomique intégrative de sept modèles animaux différents ainsi que d'échantillons post-mortem humains provenant de personnes atteintes de TSA a mis en évidence une dérégulation des oligodendrocytes (OL) et des déficits en myéline1, suggérant que des anomalies cellulaires autonomes dans la lignée des OL pourraient contribuer à la physiopathologie des TSA2-4. La myélinisation dans différentes zones corticales commence après la naissance, autour des périodes critiques de développement de l'arrivée des stimuli sensoriels. En plus, des données récentes suggèrent que les OL pourraient façonner la maturation et la stabilisation des circuits corticaux.
Pendant la maturation, les interneurones PV+ acquièrent des caractéristiques morphologiques et électrophysiologiques uniques. La maturation des cellules PV+ s'accompagne aussi de la formation de réseaux périneuronaux (PNN) et de la myélinisation de l'axone. La communication GABAergique entre les interneurones PV+ et les cellules précurseurs des oligodendrocytes (OPC) est super importante pour la myélinisation rétroactive de cette population de neurones. Des problèmes dans cette communication au début du développement perturbent la myélinisation des FS-PV, ce qui change la façon dont les PV+ se déclenchent et affecte la cognition et le comportement social5,6. De plus, la perte de myéline dans les interneurones PV+ provoque des décharges épileptiques interictales super synchronisées à cause de l'altération de l'inhibition médiée par PV7. Toutes ces découvertes montrent que la relation étroite entre les interneurones PV+ et les cellules de la lignée oligodendrocytaire est essentielle pour leur bonne maturation corticale. Dans ce projet, on va tester l'hypothèse selon laquelle la communication PV-OPC dans un modèle murin de trouble du spectre autistique est perturbée, ce qui entraîne des changements en aval dans la myélinisation développementale.
En utilisant une approche méthodologique combinatoire d'électrophysiologie, de ciblage viral et d'optogénétique des interneurones PV et des OPC dans le cortex somatosensoriel et visuel, le projet va tester cette hypothèse dans le modèle murin CNTNAP2-/-. Autism Spectrum Disorder (ASD) is a neurodevelopmental condition characterized by social deficits, repetitive behaviors, and atypical sensory processing. Increasing evidence implicates oligodendrocyte (OL) dysfunction and myelin abnormalities in the disruption of neural circuits underlying these symptoms. Our collaborators preliminary data in the cntnap2-/- mouse model of ASD showed early OL differentiation defects, leading to hypomyelination in the somatosensory cortex during a developmental stage coinciding with the critical window of cortical plasticity. These findings suggest that altered myelination may shift or prolong developmental windows in which proper sensory and social circuit refinement takes place. At the same time, PV interneuron maturation occurs during this developmental window and disruption of PV axon myelination leads to alterations in sensory processing. Therefore, we hypothesize that PV interneuron hypomyelination delays critical window closure in ASD, ultimately impairing sensory and social behavior. Conversely, promoting myelination could normalize circuit maturation, and because myelination is a plastic process that can be pharmacologically manipulated we will test this hypothesis.

References indicated in the summary
1. Phan, B. N. et al. A myelin-related transcriptomic profile is shared by Pitt-Hopkins syndrome models and human autism spectrum disorder. Nat. Neurosci. 23, 375-385 (2020).
2. Bae, H.-G., Wu, W.-C., Nip, K., Gould, E. & Kim, J. H. Scn2a-linked myelination deficits and synaptic plasticity alterations drive auditory processing disorders in an ASD mouse model. Nat. Commun. 16, 7109 (2025).
3. He, Y. et al. Hypomyelination in autism-associated neuroligin-3 mutant mice impairs parvalbumin interneuron excitability, gamma oscillations, and sensory discrimination. Nat. Commun. 16, 6382 (2025).
4. Cho, C. H. et al. ANKS1B encoded AIDA-1 regulates social behaviors by controlling oligodendrocyte function. Nat. Commun. 14, 8499 (2023).
5. Benamer, N., Vidal, M., Balia, M. & Angulo, M. C. Myelination of parvalbumin interneurons shapes the function of cortical sensory inhibitory circuits. Nat. Commun. 11, (2020).
6. Fang, L.-P. et al. Impaired bidirectional communication between interneurons and oligodendrocyte precursor cells affects social cognitive behavior. Nat. Commun. 13, 1394 (2022).
7. Dubey, M. et al. Myelination synchronizes cortical oscillations by consolidating parvalbumin-mediated phasic inhibition. eLife 11, e73827 (2022).
The candidate will address the following objectives. 1. Determining synaptic contact function between OPCs and PV interneurons in transgenic CNTNAP2 KO mice during development. 2. Establishing the developmental electrical, morphological and synaptic maturation of PV interneurons including their axonal myelination. 3. Determining the impact of pharmacologically increased myelination during development in the CNTNAP2 ASD model. - Whole-cell electrophysiology of PV interneurons and OPCs to probe intrinsic development and synaptic connectivity (e.g. PSCs)
- Optogenetic activation of PV interneurons
- Viral targeting of PV interneurons (AAV) for transgene expression e.g. using stereotaxic or systemic virus injections
- Immunohistochemistry, anatomical and morphological analysis of PV morphology and axon myelination
- Pharmacological treatments of mice to improve myelination
- Autism spectrum disorder mouse model

Le candidat a un master ou va finir ses études en 2025 en neurosciences, biochimie, biologie cellulaire, biologie moléculaire ou physiologie cellulaire. Le candidat idéal est intéressé par le travail à la croisée des cellules de la lignée oligodendrocytaire ou de la communication des neurones inhibiteurs. Le candidat devrait avoir une certaine expérience dans le patch-clamp sur cellule entière ou être super motivé pour développer cette compétence. Une expérience en microscopie confocale et en analyse d'images, en analyse de données et en présentation est requise. La manipulation de populations cellulaires à l'aide de virus et des compétences en programmation sont un plus. Il faut avoir ou obtenir une certification officielle pour travailler avec des animaux de laboratoire (par exemple, FELASA ou autre). Il faut savoir écrire, analyser des données et faire des présentations en anglais. La langue de l'équipe est l'anglais, mais des connaissances de base en français sont utiles dans le travail de tous les jours.