Thèse Méthodes pour la Construction Semi-Automatique de Modèles Logiques Multi-Échelles du Contrôle de l'État Souche dans le Gliome Infiltrant du Tronc Cérébral chez l'Enfant H/F - 33

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Mathématiques et Informatique
Laboratoire de recherche : LaBRI - Laboratoire Bordelais de Recherche en Informatique
Direction de la thèse : Loïc PAULEVE ORCID 0000000272192027
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-04T23:59:59

Contexte en biologie et santé. Le gliome infiltrant du tronc cérébral (GITC) est une tumeur rare qui touche surtout les enfants entre 4 et 11 ans et dont la survie globale à 5 ans est inférieure à 2%. Jusqu'à présent, la chimiothérapie n'a montré aucun bénéfice pour les patients et la radiothérapie reste le traitement de référence, mais elle n'est que palliative. L'équipe MIRCADE du BRIC a récemment montré l'intérêt de combiner le GSK126, un inhibiteur de l'activité méthyltransférase d'EZH2, avec des statines, des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, pour éliminer les cellules de GITC (Rahal et al, NOA 2022). Cependant, les mécanismes et cascades moléculaires conduisant à cet effet synergique de la combinaison GSK126 plus statine ne sont pas bien connus. Or, ces informations sont cruciales pour mieux comprendre les mécanismes responsables de la radio- et chimiorésistance hors normes des cellules de GITC.

Contexte en informatique et modélisation logique.
Les régulations entre les gènes et les protéines forment un réseau d'influence complexe, où les rétroactions et les compétitions entre des centaines d'effecteurs moléculaires jouent un rôle primordial dans le comportement des cellules tumorales. Les modèles logiques visent à mettre en avant des régulations et des synergies entre gènes qui contrôlent l'état cellulaire. Ces modèles se composent de règles qui expriment les différents contextes d'activation des gènes, en fonction de l'état des autres effecteurs considérés. Ces modèles peuvent alors être simulés pour prédire les changements d'activité génique au cours du temps, possiblement dans des conditions de mutation et de culture non observées expérimentalement. La conception de ces modèles est donc un défi majeur en biologie des systèmes. L'équipe SYNTHESE du LaBRI développe des méthodes d'intelligence artificielle pour construire ces modèles à partir de données biologiques expérimentales, de connaissances et d'hypothèses issues d'archives ouvertes et de banques de données.

Le sujet de thèse combine l'analyse bio-informatique de données multi-omiques avec la construction automatique de modèles logiques en vue d'expliquer le comportement des cellules de GITC en présence de GSK126 et en fonction des conditions de culture (état souche ou état différencié). La thèse s'effectuera en collaboration étroite entre l'équipe SYNTHESE du LaBRI, experte en modélisation des réseaux biologiques, et l'équipe MIRCADE du BRIC, experte dans l'étude du GITC. La réalisation du projet s'appuiera sur des jeux de données transcriptomiques (RNA-Seq) et kinomiques (technologie PamGene) produites par l'équipe MIRCADE pour les conditions expérimentales énoncées ci-dessus. Les travaux s'articuleront autour de développement méthodologique pour la construction automatique de modèles logiques, en étendant les approches actuellement développées au sein du LaBRI autour du logiciel BoNesis (https://bnediction.github.io/bonesis) pour la synthèse de réseaux booléens, autour des points suivants:
- la prise en compte de mécanismes biologiques à plusieurs échelles: signalisation, régulation génétique et métabolisme.
- la construction automatique de modèles logiques permettant d'expliquer et de reproduire les dynamiques cellulaires observées aux différentes échelles entre l'état souche et l'état différencié.
- l'extension des modèles explicatifs obtenus pour intégrer des connaissances expertes issues de base de données d'interactions et pouvoir prédire des mécanismes d'intervention supplémentaires.
- l'application à la modélisation de la résistance des cellules GITC, et l'identification de cibles potentielles à combiner avec les traitements au GSK126 pour contrer cette résistance. Les hypothèses générées sur les mécanismes biologiques pourront faire l'objet de vérifications expérimentales par l'équipe du BRIC.