Thèse l'Isolement Social à l'Adolescence Est-Il un Facteur de Risque du Vieillissement Cognitif H/F - 33

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : Neurocentre Magendie
Direction de la thèse : Muriel KOEHL ORCID 0000000276011422
Début de la thèse : 2026-11-01
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59

Le déclin de la mémoire lié à l'âge représente l'un des problèmes de santé les plus importants auxquels les sociétés occidentales sont actuellement confrontées. Bien que ce déclin soit évident au niveau de la population, les taux de changement varient d'un individu à l'autre. Comprendre pourquoi certaines personnes conservent leurs capacités cognitives (résilientes), tandis que d'autres présentent un déclin cognitif important qui les handicape dans leur vie quotidienne (vulnérables), est une étape clé pour développer de nouvelles stratégies visant à promouvoir un vieillissement en bonne santé. Les recherches menées jusqu'à présent ont permis de révéler, tant chez l'homme que chez les rongeurs, que la gravité des troubles de mémoire est corrélée à des altérations de l'hippocampe. La vulnérabilité cognitive a été associée, d'une part, à une hyperactivité de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) entraînant une altération de la sécrétion de corticostérone et de l'activation des récepteurs glucocorticoïdes (GR) et, d'autre part, à une altération de la neurogenèse adulte. Dans le cadre de ce projet, nous testerons l'hypothèse selon laquelle le stress pendant l'adolescence, période critique pour le développement de l'hippocampe et la maturation comportementale, caractérisée par une sensibilité accrue aux événements de la petite enfance, est un facteur de risque de vieillissement cognitif infructueux en induisant une hyperactivité permanente de l'axe HPA, entraînant des déficits dans la neurogenèse adulte.
Cette hypothèse sera testée chez la souris en caractérisant l'impact de l'isolement social (entre 3 et 5 semaines de vie) en tant que facteur de stress chez les mâles et les femelles. Trois objectifs principaux seront développés :
1) Nous caractériserons à différents moments (6, 12, 18 mois) l'activité de l'axe HPA et le comportement dépendant de l'hippocampe (émotions et mémoire) à l'aide d'une approche pseudo-longitudinale afin d'identifier les marqueurs comportementaux prédictifs d'un vieillissement réussi ou non.
2) Nous analyserons également l'implication de la neurogenèse adulte, d'abord en mesurant le taux de production et la connectivité des neurones nés à l'âge adulte, puis en déterminant si l'augmentation de l'activité des neurones nés à l'âge adulte par pharmacogénétique rétablit un comportement normal chez les souris âgées stressées.
3) Enfin, nous testerons l'efficacité des ligands GR administrés à des individus stressés pendant l'adolescence afin de prévenir à la fois les déficits cognitifs liés à l'âge et les altérations de la neurogenèse adulte.

Le déclin mnésique lié au vieillissement varie fortement entre individus, certains étant résilients tandis que d'autres développent une vulnérabilité cognitive marquée. Ces différences sont étroitement associées à des altérations de l'hippocampe avec notamment une modification de l'activité de l'axe corticotrope et des différences de neurogenèse adulte. Ce projet propose que le stress à l'adolescence, période clé du développement hippocampique, favorise l'apparition de troubles cognitifs liés à l'âge en induisant des altérations durables de ces facteurs.

L'objectif de ce projet de doctorat est d'examiner si le stress pendant l'adolescence, une période critique du développement de l'hippocampe, accélère l'apparition des déficits cognitifs liés à l'âge.

Les études seront réalisées sur la souris et combineront différentes approches techniques reposant sur 1) des analyses comportementales (batteries de tests permettant d'évaluer les états émotionnels et cognitifs ; 2) des analyses immunohistochimiques ; 3) des analyses microscopiques et confocales ; 4) des approches virales pour manipuler l'activité des populations d'intérêt (DREADDs) .