Thèse Etude du Rôle des Genes de Polarite dans le Dysfonctionnement des Circuits Neuronaux Liés aux Troubles du Spectre Autistique et à l'Épilepsie H/F - 33

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : Neurocentre Magendie
Direction de la thèse : Nathalie SANS ORCID 7658000176582471
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59

Comprendre comment les circuits neuronaux excitateurs et inhibiteurs s'interconnectent et sous-tendent les fonctions comportementale est essentiel en neurosciences. Nous proposons ici d'étudier l'impact de la délétion de gènes clés de la voie de signalisation de la polarité cellulaire planaire, comme Scribble et Prickle 2 (Pk2), dans les circuits inhibiteurs associés aux troubles du spectre autistique (TSA) et à l'épilepsie. Notre équipe et d'autres ont récemment montré que Scribble et Pk2 étaient exprimées à la fois dans deux compartiments du neurones : les épines et le segment initial de l'axone (AIS), et qu'elles participent au maintien de la polarité neuronale et de l'excitabilité axonale (Dorrego-Rivas\_et\_al., Science Advances, 2021; Zhang et al and Rasband MN, Zou P. Nat Commun. 2023). Scribble et Pk2 sont aussi exprimées dans les neurones glutamatergiques (GLU-N) et les inter-neurones inhibiteurs (PV-IN). Des mutations génétiques de ces gènes sont connues pour être liées à des troubles du développement, sans que l'on connaisse l'importance de chaque population neuronale dans la pathologie.
Nous cherchons ici à mieux comprendre les troubles liés aux mutations des gènes de la polarité dans les neurones GLU et PV et comment elles aectent l'équilibre excitation/inhibition dans les réseaux neuronaux. Pour ce projet ambitieux, nous combinerons des approches d'imagerie et de biochimie, de la protéomique, des analyses computationnelles et des approches d'apprentissage automatique des comportements, mais aussi des manipulations optogénétiques pour révéler les rôles de ces gènes dans le cerveau en développement.

Parmi les troubles du développement, les troubles du spectre autistique (ASDs) constituent un groupe d'altérations qui aectent l'interaction sociale et la communication, et sont souvent liés à un développement et à un fonctionnement neuro-atypique du cerveau. Les mécanismes moléculaires des ASDs restent mal identifiés mais certaines études ont suggéré un déséquilibre entre excitation et inhibition comme une explication de cette condition. Parmi les nombreux facteurs qui participent à cet équilibre, l'établissement de la polarité neuronale, l'arborisation dendritique et l'excitabilité axonale des neurones sont cruciales. Les gènes de la polarité cellulaire (PCP), définissent une voie de signalisation dévolue à l'organisation du cytosquelette et à la morphogenèse des cellules et des tissus. Notre groupe explore le rôle de ces gènes de la polarité et nous et d'autres avons récemment montré que certains d'entre eux sont présent dans l'axone et au segment initial de l'axone (AIS), la région proximale de l'axone où le potentiel d'action est généré. Des mutations des gènes de la PCP sont associées aux ASDs mais aussi à l'épilepsie, et nous faisons l'hypothèse que ces gènes participent à la polarité, à la morphologie et à la connectivité des interneurones, et donc aectent le traitement des informations sensorielles entrantes, l'excitabilité de leurs axones et leur sortie vers d'autres neurones excitateurs. Ce scénario expliquerait une perturbation de l'Excitation/Inhibition des circuits néocorticaux à l'origine des ASDs ou épilepsies liées à leurs mutations.

[In english: Among neurodevelopmental disorders (NDDs), autism spectrum disorders (ASDs) are a group of typical conditions that aects social interaction and communication and often linked to atypical development and function of the brain. While the molecular mechanism of ASD are elusive, some studies suggested that the condition could be due to an altered E/I balance. Among the many factors influencing that balance, the correct polarity, dendritic arborization and axonal excitability of neurons are crucial. One set of genes, called Planar Cell Polarity (PCP) genes, define a signaling pathway devoted to cytoskeleton organization and shaping the cells and tissues. Our group explore the role of these polarity genes and we recently showed that some of them are not only present at the synaptic compartment of the neuron, but also in the axon or at the axon initial segment (AIS), the proximal region of the axon where the action potentials are generated. Because mutations of PCP genes are associated with ASD but also epilepsy, we hypothesize that these genes participates in the polarity, shape and connectivity of interneurons, defining the processing of incoming sensory information, their excitability and their output to other excitatory neurons. This scenario would explain the shifts of Excitation/Inhibition balance in neocortical circuits found in ASDs or epilepsy linked to their mutations.]

Étudier les théories et les bases neuronales de la mémoire et du comportement social dans des conditions normales et pathologiques

Nous évaluerons les conséquences électrophysiologiques et comportementales (mémoire, sociabilité) de la délétion spécifique de gênes de la polarité planaire (PCP) comme Scribble et Prickle2 dans les neurones inhibiteurs et excitateurs avec des analyses computationnelles et des approches automatiques d'analyse du comportement, de l'imagerie calcique in vivo et/ou des approches opto- et chimio-génétiques, et nous identifierons la signalisation PCP-dépendante ainsi que des signatures moléculaires et temporelles en utilisant des approches protéomique.

[In english: we will evaluate the electrophysiological and behavioral consequences of specific planar cell polarity (PCP) genes deletion such as Scribble and Prickle2 in inhibitory neuron populations using computational analyses and machine learning approaches of behaviors. We will combine these experiments with tools and technics available to monitor interneuron excitability and connectivity with calcium imaging, electrophysiological methods as well as analyzing alterations of the AIS. We will identify PCP-dependent signaling using high temporal resolution proteomics.]