Thèse Rôle du Missmatch Hla Classe I dans la Réponse Immune Anti-Cmv des Lymphocytes t et l'Incidence et la Sévérité de la Maladie à Cmv Après Transplantation d'Organe H/F - 33

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : Immunologie Conceptuelle, Expérimentale et Translationnelle
Direction de la thèse : Hannah KAMINSKI ORCID 0000000316043825
Début de la thèse : 2026-10-05
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59

Les incompatibilités HLA de classe I (HLA-I) ont été associées à une aggravation des manifestations de l'infection à cytomégalovirus (CMV) chez les receveurs de transplantation rénale (RTR) recevant un greffon provenant d'un donneur séropositif pour le CMV (D+) lorsque le receveur est également séropositif (R+). En revanche, cette association n'a pas été retrouvée de façon reproductible chez les patients D+R, bien que des défauts similaires de présentation des antigènes CMV par les cellules du donneur aux lymphocytes T CD8 du receveur soient impliqués, en particulier durant la période précoce post-transplantation. Les études antérieures ne prenaient pas en compte le délai d'apparition de l'infection à CMV et n'analysaient pas séparément les réponses des lymphocytes T CD8 et T . Or, la réactivation précoce du CMV dépend principalement probablement d'une présentation par les cellules du donneur aux LTCD8, tandis que la réplication tardive du virus peut impliquer à la fois des cellules du donneur et du receveur.

Lorsque le CMV est présenté par des cellules du donneur, une incompatibilité complète HLA-I entre donneur et receveur est susceptible d'altérer l'activation des lymphocytes T CD8. En revanche, les lymphocytes T , dont l'activation est indépendante de la présentation antigénique par le HLA-I classique, devraient rester fonctionnels. Lors de la réplication tardive du CMV, lorsque les antigènes viraux sont présentés par des cellules du receveur, les lymphocytes T CD8 et T devraient tous deux être activés. La qualité et l'intensité de la réponse des lymphocytes T antiviraux dépendent de leur phénotype mémoire. Ainsi, l'analyse des événements liés au CMV et des réponses immunitaires doit être menée séparément chez les receveurs R+, qui disposent de lymphocytes T CD8 et T mémoire spécifiques du CMV, et chez les receveurs D+R, qui ont des lymphocytes T naïfs.
Objectif; l'objectif principal de cette étude est d'évaluer l'impact d'une incompatibilité complète HLA-I (HLA-I FMM) sur la survenue et la sévérité de l'infection à CMV chez les receveurs de transplantation rénale D+R+ et D+R. Un objectif secondaire est d'explorer le rôle respectif des lymphocytes T CD8 conventionnels et des lymphocytes T dans le contrôle de l'infection à CMV en fonction du moment de la réplication virale et de la présence ou non d'une incompatibilité complète HLA-I.

Méthodes
Cohorte clinique
Nous analyserons rétrospectivement une cohorte de receveurs de transplantation rénale déjà constituée au centre hospitalo-universitaire de Bordeaux. Entre le 1er janvier 2008 et le 31 décembre 2014, 438 RTR D+ disposant d'un typage HLA-I exploitable ont été identifiés, comprenant 238 patients D+R+ et 200 patients D+R. Dans chaque groupe, les patients présentant une incompatibilité complète HLA-I seront comparés à ceux sans incompatibilité complète HLA-I en termes de survenue de l'infection à CMV, de délai d'apparition et de sévérité.

Des expériences in vitro seront réalisées à partir de lymphocytes T CD8 et T humains naïfs et mémoire, co-cultivés avec des cellules infectées par le CMV. Les cellules cibles présenteront soit au moins un allèle HLA-I partagé avec les lymphocytes effecteurs, soit une incompatibilité complète HLA-I. L'activation et les fonctions effectrices des lymphocytes T seront analysées afin d'évaluer l'impact de la compatibilité HLA-I sur la réponse immunitaire spécifique du CMV.

Des études in vivo seront menées chez des souris TCR-KO, TCR-KO et CD3-KO. Ces souris recevront des greffons cardiaques infectés par le CMV provenant de souris donneuses déficientes en 2-microglobuline, ce qui reproduit une incompatibilité complète HLA-I. Ce modèle permettra de disséquer les contributions respectives des lymphocytes T conventionnels et des lymphocytes T dans le contrôle du CMV en l'absence de présentation antigénique restreinte par le HLA-I.

Les incompatibilités HLA de classe I (HLA-I) ont été associées à une aggravation des manifestations de l'infection à cytomégalovirus (CMV) chez les receveurs de transplantation rénale (RTR) recevant un greffon provenant d'un donneur séropositif pour le CMV (D+) lorsque le receveur est également séropositif (R+). En revanche, cette association n'a pas été retrouvée de façon reproductible chez les patients D+R, bien que des défauts similaires de présentation des antigènes CMV par les cellules du donneur aux lymphocytes T CD8 du receveur soient impliqués, en particulier durant la période précoce post-transplantation. Les études antérieures ne prenaient pas en compte le délai d'apparition de l'infection à CMV et n'analysaient pas séparément les réponses des lymphocytes T CD8 et T . Or, la réactivation précoce du CMV dépend principalement des cellules d'origine donneur, tandis que la réplication tardive du virus peut impliquer à la fois des cellules du donneur et du receveur.

Lorsque le CMV est présenté par des cellules du donneur, une incompatibilité complète HLA-I entre donneur et receveur est susceptible d'altérer l'activation des lymphocytes T CD8. En revanche, les lymphocytes T , dont l'activation est indépendante de la présentation antigénique par le HLA-I classique, devraient rester fonctionnels. Lors de la réplication tardive du CMV, lorsque les antigènes viraux sont présentés par des cellules du receveur, les lymphocytes T CD8 et T devraient tous deux être activés. La qualité et l'intensité de la réponse des lymphocytes T antiviraux dépendent de leur phénotype mémoire. Ainsi, l'analyse des événements liés au CMV et des réponses immunitaires doit être menée séparément chez les receveurs R+, qui disposent de lymphocytes T CD8 et T mémoire spécifiques du CMV, et chez les receveurs D+R, qui ont des lymphocytes T naïfs.

L'objectif principal de cette étude est d'évaluer l'impact d'une incompatibilité complète HLA-I (HLA-I FMM) sur la survenue, le délai d'apparition et la sévérité de l'infection à CMV chez les receveurs de transplantation rénale D+R+ et D+R. Un objectif secondaire est d'explorer le rôle respectif des lymphocytes T CD8 conventionnels et des lymphocytes T dans le contrôle de l'infection à CMV en fonction du moment de la réplication virale et de la présence ou non d'une incompatibilité complète HLA-I

Cohorte clinique
Nous analyserons une cohorte retrospective de receveurs de transplantation rénale déjà constituée au centre hospitalo-universitaire de Bordeaux. Entre le 1er janvier 2008 et le 31 décembre 2014, 438 RTR D+ disposant d'un typage HLA-I exploitable ont été identifiés, comprenant 238 patients D+R+ et 200 patients D+R. Dans chaque groupe, les patients présentant une incompatibilité complète HLA-I seront comparés à ceux sans incompatibilité complète HLA-I en termes de survenue de l'infection à CMV, de délai d'apparition et de sévérité.

Expériences in vitro

Des expériences in vitro seront réalisées à partir de lymphocytes T CD8 et T humains naïfs et mémoire, co-cultivés avec des cellules infectées par le CMV. Les cellules cibles présenteront soit au moins un allèle HLA-I partagé avec les lymphocytes effecteurs, soit une incompatibilité complète HLA-I. L'activation et les fonctions effectrices des lymphocytes T seront analysées afin d'évaluer l'impact de la compatibilité HLA-I sur la réponse immunitaire spécifique du CMV.

Expériences in vivo

Des études in vivo seront menées chez des souris TCR-KO, TCR-KO et CD3-KO. Ces souris recevront des greffons cardiaques infectés par le CMV provenant de souris donneuses déficientes en 2-microglobuline, ce qui reproduit une incompatibilité complète HLA-I. Ce modèle permettra de disséquer les contributions respectives des lymphocytes T conventionnels et des lymphocytes T dans le contrôle du CMV en l'absence de présentation antigénique restreinte par le HLA-I.