Thèse Modéliser et Cibler la Dormance Métastatique des Cellules Souches Cancéreuses dans le Cancer Gastrique H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Bordeaux École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé Laboratoire de recherche : BoRdeaux Institute of onCology Direction de la thèse : Christine VARON ORCID 0000000340262016 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59 Le cancer gastrique (CG) est la cinquième cause de mortalité liée au cancer dans le monde et reste associé à un pronostic défavorable, en particulier pour les formes métastatiques avec un taux de survie globale à cinq ans inférieur à 4 %. Malgré les avancées thérapeutiques, le CG se caractérise par des rechutes tardives fréquentes survenant plusieurs années après rémission, notamment autour de 3,5 et 7 ans post-traitement. Ces récidives tardives suggèrent la persistance de populations cellulaires métastatiques dormantes capables d'échapper aux traitements conventionnels et de réinitier, après plusieurs années, le développement tumoral.
Les cellules souches cancéreuses (CSC) ont émergé comme des acteurs clés de l'initiation tumorale, de la progression de la maladie, de la résistance thérapeutique et de la dissémination métastatique. Nous avons précédemment contribué à identifier les CSC responsables de l'initiation tumorale, de la croissance tumorale et de la chimiorésistance dans le CG. Les CSC gastriques chimiorésistantes sont caractérisées par l'expression de CD44 associée à une forte activité enzymatique des aldéhyde déshydrogénases (ALDH), tandis que les CSC dotées d'un potentiel métastatique expriment les variants d'épissage de CD44 v3 et v6. Ces sous-populations de CSC présentent une plasticité cellulaire marquée et sont capables d'entrer dans un état quiescent ou dormant, leur permettant de survivre à long terme dans des niches métastatiques distantes, et de se réveiller après de longues périodes pour réinitier la croissance tumorale.
L'objectif de ce projet de thèse est d'élucider les mécanismes cellulaires et moléculaires régulant la dormance métastatique des CSC gastriques et de déterminer comment ces mécanismes contribuent aux rechutes métastatiques tardives. Ce projet investiguera la plasticité intrinsèque des CSC, les voies de signalisation associées à la dormance ainsi que les interactions avec le microenvironnement qui maintiennent la quiescence ou favorisent la réactivation métastatique. En parallèle, des stratégies thérapeutiques visant à cibler les CSC dormantes seront explorées, incluant des approches d'inhibition de voies de signalisation spécifiques et des stratégies basées sur l'induction de la différenciation. In fine, ce projet vise à identifier de nouvelles vulnérabilités des CSC métastatiques dormantes afin de prévenir les rechutes et d'améliorer le pronostic à long terme des patients atteints de cancer gastrique.
The vast majority of gastric cancers correspond to gastric adenocarcinomas (GC). In the absence of early symptoms, GC is most often diagnosed at advanced, metastatic stages, which largely accounts for its poor clinical prognosis. Current therapeutic strategies rely primarily on surgical resection for localized disease and on conventional chemotherapy regimens. However, despite significant therapeutic advances, GC remains characterized by a high rate of late relapse, frequently occurring several years after apparent complete remission, notably around 3.5 and 7 years post-treatment. These delayed recurrences strongly support the existence of residual dormant metastatic cell populations that evade conventional therapies and subsequently regain proliferative capacity.

Our laboratory has contributed to the demonstration of the presence of a rare subpopulation of cancer stem cells (CSCs) within GC, which are responsible for tumor initiation, progression, therapeutic resistance, and metastatic dissemination (Nguyen et al., Clinical Cancer Research, 2017; Giraud et al., Cancers, 2020). We have shown that chemoresistant gastric CSCs can be identified by the expression of CD44 and high aldehyde dehydrogenase (ALDH) enzymatic activity. Importantly, we have proposed several therapeutic strategies to target these cells, including metabolic reprogramming using metformin (Courtois et al., European Journal of Cancer, 2018), induction of differentiation with all-trans retinoic acid (ATRA) (Nguyen et al., Oncogene, 2016), and inhibition of oncogenic signaling pathways such as the Hippo/YAP/TAZ pathway using agents including verteporfin or leukemia inhibitory factor (LIF) (Giraud et al., International Journal of Cancer, 2019; Seeneevassen et al., Cancers, 2020; Seeneevassen et al., Cell Death Discovery, 2024). More recently, we identified a distinct CSC subpopulation expressing CD44 variant isoforms (CD44v3/v6), exhibiting a mesenchymal phenotype and enhanced invasive properties, which may correspond to metastasis-initiating cells in GC (Giraud et al., Gastric Cancer, 2023).

Metastatic dormancy constitutes a critical yet poorly understood process underlying late disease relapse in GC. Dormant CSCs can persist in a clinically undetectable state for extended periods while maintaining the ability to reactivate in response to microenvironmental signals, immune modulation, or therapy-induced stress. To date, the molecular mechanisms controlling the entry into dormancy, its maintenance, and the reawakening of gastric CSCs remain largely unknown. Signaling pathways involved in stemness and mechanotransduction, particularly the Hippo/YAP/TAZ pathway, are emerging as key regulators of CSC fate and may play a central role in the establishment and regulation of dormancy-associated phenotypes.
The thesis project aims to identify biomarkers to detect CSCs in their different states, proliferative, dormant, metastatic, and develop new, more efficient, therapeutic strategies for anti-tumor and/or anti-metastatic purposes.
For that, we aim 1) to study the molecular signature of CSCs in different states, proliferative, metastatic, dormant in order to define markers of each state and potential activable targets, 2) to model the metastatic and dormancy niches of CSCs in vitro using 3D organoid models and original mouse models of GC, and 3) to evaluate the consequences of targeting these new targets on the phenotype and properties of CSCs, and on tumor growth and metastatic dissemination in vivo alone and in combination with current conventional treatments.
Human and murine gastric cancer (GC) cell lines, as well as patient-derived GC cells, will be used to study cancer stem cell (CSC) properties, including proliferation, tumor initiation, invasion, and phenotypic traits such as stemness, EMT, dormancy, and differentiation, using flow cytometry, RT-qPCR, and immunofluorescence.

CSC molecular programs will be analyzed by single-cell RNA sequencing (scRNA-seq) to identify candidate biomarkers associated with distinct CSC states. Selected markers will be validated in patient-derived tumor tissue microarrays and in primary tumors and metastases from GC mouse models, including xenograft, syngeneic, and Helicobacter pylori-induced models, to assess their association with metastasis, chemoresistance, and recurrence.

The functional role of candidate targets will be evaluated by pharmacological inhibition or genetic silencing in vitro (tumorsphere and invasion assays, phenotypic analyses) and in vivo (tumor growth and metastasis by bioluminescence imaging). Promising agents will also be tested in combination with chemotherapy and immunotherapy in preclinical models to study their impact on CSC-driven tumor progression.

Parcours académique dans le domaine des sciences biologiques et médicales, physiopathologie et/ou biologie du cancer. Des connaissances et/ou une expérience dans le domaine de la culture cellulaire, l'histologie, l'expérimentation animale, la cytométrie en flux, la biologie moléculaire, la bioinformatique seront appréciées. Forte motivation, autonomie, capacité à collaborer, curiosité scientifique.