Thèse Métabolisme Cardiaque et Dysfonctionnement Mitochondrial Comme Substrats de la Fibrillation Atriale H/F - 33

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : Centre de recherche Cardio-Thoracique de Bordeaux
Direction de la thèse : Guido CALUORI ORCID 0000000327258768
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59

La fibrillation auriculaire (FA) dispose d'options thérapeutiques limitées, alors qu'elle touche jusqu'à 4 % de la population générale. Cela s'explique principalement par sa physiopathologie complexe, qui implique des processus de remodelage électrique, métabolique et structurel dans les oreillettes. Une mauvaise adaptation métabolique, une surproduction de ROS et un dysfonctionnement mitochondrial sont corrélés à la stabilisation de la FA chez les modèles animaux et les patients. Malgré son importance, le moment où le remodelage métabolique contribue à la progression de la FA n'est pas entièrement compris. Le sujet de cette thèse repose sur l'hypothèse que la FA induit une défaillance bioénergétique, qui joue un rôle clé dans sa progression. L'objectif principal du projet de thèse est d'étudier les mécanismes du dysmétabolisme induit et du dysfonctionnement mitochondrial qui se produisent pendant la FA. Nous étudierons donc les effets de la FA sur des modèles d'organoïdes cardiaques multicellulaires. Nous caractériserons, après stimulation rapide simulant la FA, les changements électromécaniques et mitochondriaux fonctionnels, le profil multi-omique des tissus/milieux conditionnés et l'organisation ultrastructurale des organoïdes. Nous ciblerons ensuite le dysfonctionnement mitochondrial induit par la FA par transfection AAV ou cardioprotection pharmacologique dans des organoïdes cardiaques à différents moments. Les mêmes mécanismes pathologiques et la même protection pharmacologique seront enfin validés dans un modèle de tissu humain dérivé d'échantillons chirurgicaux. Ce projet répond à la nécessité d'une meilleure étude et d'une caractérisation mécanistique du remodelage métabolique.

La fibrillation auriculaire (FA) est l'arythmie soutenue la plus répandue, touchant jusqu'à 4 % de la population générale4. La FA est progressive et connue pour induire au niveau cardiaque un remodelage électromécanique et métabolique en provoquant des changements, par exemple, dans la fonction des canaux ioniques, la distribution des jonctions communicantes, le mécanisme calcique, l'équilibre des ROS et la régulation du cycle de Krebs. En particulier, une surproduction de ROS - provenant spécifiquement de la NADH oxydase, de la NO synthase et des mitochondries - a été observée chez l'homme avant la FA et au cours de sa progression. Cependant, le moment et les caractéristiques du remodelage métabolique au cours de la progression de la FA ne sont pas encore complètement connus à l'heure actuelle. Dans nos travaux précédents, nous avons identifié un mécanisme spécifique reliant l'accumulation de ROS mitochondriaux induits par le succinate à la sensibilité à la FA et à une augmentation de la charge arythmique. Nous avons également décrit comment la FA elle-même augmentait les niveaux circulants de succinate, activant potentiellement son récepteur spécifique SUCNR1. Nous avons ainsi formulé une hypothèse scientifique selon laquelle « l'insuffisance bioénergétique auriculaire et le stress oxydatif, secondaires à un remodelage inadapté des mitochondries et du cycle de Krebs, sont des déterminants clés de la perpétuation progressive de la FA ».

L'objectif principal du projet est l'étude mécanistique des caractéristiques et du rôle du dysfonctionnement mitochondrial induit par le stress lors du remodelage électromécanique et métabolique lié à la FA.

Question ouverte n° 1 : quand le cardiométabolisme devient-il un substrat de la FA ?
Objectif spécifique n° 1 : description du dérèglement électromécanique et métabolique longitudinal dans des conditions similaires à la FA.

Question ouverte n° 2 : le ciblage du dysfonctionnement mitochondrial peut-il atténuer les changements induits par la FA ?
Objectif spécifique n° 2 : validation des avantages de la protection mitochondriale dans des modèles de FA.

Ce sujet de thèse présente un degré élevé d'interdisciplinarité. Les principales méthodologies et les domaines à comprendre et/ou à maîtriser sont les suivants :

- Electromecanique cardiaque et annexe bioenergetique physiologiques et pathologiques
- preparation et characterisation (respirometrie et spectrofluorimetrie) de derivés tissulaires tels que: mitochondries isolées, fibres pelées+permeabilisées, homogenat tissulaire.
- préparation des échantillons pour la biologie moléculaire ciblée et l'analyse omique non ciblée - principalement protéomique, métabolomique et fluxomique. Éléments d'analyse des big data avec interprétation ad hoc de l'analyse des voies biologiques et flux d'intermediares metaboliques. Confirmation par western blotting et par tests enzymatiques.
- culture cellulaire, preparation et caracterisation d'organoides cardiaques.
- Utilisation de données dérivées de patients et recherche de biomarqueurs putatifs ou corrélatifs
- Analyse statistique et communication scientifique.