Thèse Caractérisation de la Neurotoxicité de Composés Chimiques Induisant des Troubles Neurodéveloppementaux H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Bordeaux École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé Laboratoire de recherche : Maladies Rares : Génétique et Métabolisme Direction de la thèse : Anja KNOLL-GELLIDA ORCID 0000000236871778 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59 L'exposition environnementale à des composés chimiques constitue un enjeu majeur de santé publique, en particulier lorsqu'elle survient au cours des périodes critiques du développement du système nerveux. De nombreuses substances sont aujourd'hui suspectées d'induire des altérations neurofonctionnelles précoces susceptibles de conduire à des troubles neurodéveloppementaux tels que le trouble du déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité (TDAH), les troubles du spectre de l'autisme, et l'épilepsie. Malgré ces enjeux, l'évaluation de la neurotoxicité, et plus particulièrement de la neurotoxicité développementale, reste insuffisante, surtout pour les composés chimiques environnementaux échappant aux cadres réglementaires classiques et encore davantage pour les effets combinés de leurs mixtures, dont les interactions peuvent produire des effets cumulés ou synergiques encore très mal compris. Les tests réglementaires actuels reposent majoritairement sur des modèles murins, dont le coût, la durée et la faible compatibilité avec le criblage à haut débit limitent l'applicabilité. Il existe ainsi un besoin crucial de développer des approches alternatives et des méthodologies innovantes permettant d'identifier précocement les effets neurotoxiques, de relier les phénotypes observés aux mécanismes biologiques sous-jacents et de produire des données robustes exploitables en toxicologie réglementaire (OCDE) (Tal et al., 2024).
L'objectif général de la thèse est de caractériser la neurotoxicité de composés chimiques, individuellement ou en mélange, à l'aide de la larve de poisson-zèbre (Danio rerio), en mettant l'accent sur les effets neurodéveloppementaux et leurs mécanismes biologiques sous-jacents. Ce modèle est particulièrement pertinent pour l'étude du neuro¬développement et de le neurotoxicité aiguë ou développementale par ses caractéristiques biologiques (développement rapide, transparence, homologies génétiques, fonctionnelles et anatomiques avec l'humain) et techniques (compatibilité avec l'imagerie et l'analyse comportementale à haut débit). Ce modèle permet notamment l'identification de phénotypes neurocomportementaux précoces, robustes et quantifiables.
Le travail de thèse s'appuiera sur des méthodes innovantes développées au sein de l'équipe d'accueil, permettant une évaluation quantitative et intégrée de la fonctionnalité du système sensoriel, du contrôle central de la locomotion et des performances locomotrices. Le développement d'outils à base d'intelligence artificielle pour l'analyse automatisée et à haut débit des données constituera une partie intégrante du projet de thèse. En parallèle, des approches biochimiques et moléculaires seront mises en oeuvre afin d'élucider les mécanismes biologiques impliqués dans la physiopathologie observée.
Ce travail de thèse devrait permettre d'identifier des signatures neurocomportementales précoces associées à l'exposition à des composés chimiques neurotoxiques seuls ou en mélanges, et de relier ces phénotypes à des mécanismes biologiques, notamment impliquant le stress oxydant. Les résultats attendus incluent le développement d'outils comportementaux automatisés robustes, capables de discriminer différents profils de neurotoxicité, contribuant ainsi à l'amélioration des stratégies d'évaluation du risque en toxicologie développementale.
Le projet s'intègre dans un contexte de recherche européen visant à améliorer l'évaluation des risques liés aux composés chimiques, notamment dans le cadre du partenariat PARC « NAM4NT » (https://www.eu-parc.eu/) et du projet Horizon Europe « POLAR » récemment soumis, qui s'intéresse à l'impact de mélanges de polluants environnementaux sur le neurodéveloppement et les troubles attentionnels. L'objectif général de la thèse est de caractériser la neurotoxicité de composés chimiques, individuellement ou en mélange, à l'aide de la larve de poisson-zèbre, en mettant l'accent sur les effets neurodéveloppementaux et leurs mécanismes sous-jacents.
Les objectifs spécifiques sont :
1. Développer et optimiser des approches comportementales automatisées permettant de détecter des altérations neurofonctionnelles précoces.
2. Identifier et quantifier des phénotypes locomoteurs anormaux induits par l'exposition à des composés chimiques seuls ou en mélange.
3. Développer des protocoles d'expositions aigus ou chroniques permettant de différencier entre effets toxicodynamique (directs) et développementaux des composés chimiques.
4. Explorer le rôle du stress oxydant et de la peroxydation lipidique dans les mécanismes de neurotoxicité développementale.
5. Exploiter des méthodes d'intelligence artificielle pour analyser de larges bases de données comportementales et identifier des signatures neurotoxiques transposables à l'homme. Ce projet vise à développer une approche intégrée de caractérisation de la neurotoxicité à l'aide de la larve de poisson-zèbre (Danio rerio), un modèle particulièrement pertinent pour l'étude du neuro¬développement et de le neurotoxicité aiguë ou développementale par ses caractéristiques biologiques (développement rapide, transparence, homologie génétique, fonctionnelle et anatomique avec l'humain) et techniques (compatibilité avec l'imagerie et l'analyse comportementale à haut débit). Ce modèle permet l'identification de phénotypes neurocomportementaux précoces et quantifiables.
La thèse s'appuiera sur une méthodologie développée au laboratoire consistant à analyser les comportements locomoteurs de larves de poisson-zèbre après stimulations lumineuses, permettant l'évaluation du système sensoriel, du contrôle central de la locomotion, et des capacités locomotrices ; ou après stimulation électrique, déclenchant une réponse de nage de fuite stéréotypée et hautement reproductible chez les animaux sains (Ravel et al., 2025). Ce test de stimulations électriques permet ainsi de révéler des altérations subtiles des fonctions neuro-musculaires et du contrôle postural, ou l'induction de crises « epileptic-like » après exposition à des composés chimiques (Knoll-Gellida et al., 2021 ; Dubrana et al., 2021).
Les séquences de nage après stimulation électrique seront enregistrées à l'aide de caméras à haute fréquence d'images, puis analysées via un processus d'analyse informatisé, basée sur l'apprentissage profond, permettant le suivi automatique des larves, l'extraction de paramètres locomoteurs (vitesse, latence, perte d'équilibre, ...) et la détection d'événements comportementaux atypiques, notamment l'épilepsie. Les expérimentations permettront l'enrôlement de grands effectifs (plusieurs centaines de larves par condition), assurant une forte puissance statistique.
En parallèle, le stress oxydant sera évalué chez des larves de 5 jours post-fécondation après exposition à différentes molécules, par l'adaptation de méthodologies de détection de marqueurs de stress oxydant et de peroxydation lipidique, incluant la mise au point d'un marquage fluorescent sur larve entière.

L'étudiant(e) candidat(e) devra posséder une formation solide en biologie/biochimie avec des connaissances d'outils informatiques d'apprentissage profond et d'intelligence artificielle.