Thèse Etude de l'Environnement Immunologique chez des Patients Atteints d'Un Cancer Bronchique Non à Petites Cellules. H/F - 33

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : Immunologie Conceptuelle, Expérimentale et Translationnelle
Direction de la thèse : Charlotte DOMBLIDES ORCID 0000000294550657
Début de la thèse : 2026-09-01
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59

L'arrivée des immunothérapies en thérapeutique anticancéreuse a révolutionné la prise en charge et le devenir des patients atteints d'un cancer depuis quelques années. Leur objectif est de lever l'inhibition de la réponse immunitaire mise en place par la tumeur, en ciblant les récepteurs inhibiteurs exprimés par les cellules immunitaires. Les résultats obtenus sont très encourageants avec des réponses observées dans des pathologies au pronostique dramatique, et parfois des réponses de longue durée. Néanmoins, seuls 20 à 40% des patients répondent à ces traitements, du fait d'une part de l'absence de biomarqueurs prédictif fiable, et d'autre part de mécanismes d'échappement tumoraux à l'immunité antitumorale. Il existe donc un réel besoin de mieux comprendre les mécanismes par lesquels les cellules malignes sont éliminées par le système immunitaire et comment les tumeurs peuvent échapper au contrôle immunitaire.
L'un des mécanismes d'échappement les plus puissants correspond à la mise en place d'un environnement immunosuppressif, aux niveaux cellulaires et/ou solubles. L'inhibition de ces phénomènes d'immunosuppression constitue donc une étape cruciale en immunothérapie des cancers, qui pourrait permettre d'augmenter les réponses observées avec les immunothérapies actuelles. Plusieurs populations immunitaires protumorales ont été identifiées, dont les lymphocytes T régulateurs (Treg), les macrophages pro-tumoraux et les cellules myéloïdes immunosuppressives (MDSC). Ces cellules immunosuppressives sont très plastiques et correspondent souvent à des populations hétérogènes dont l'identification est difficile. Elles jouent un rôle à plusieurs niveaux, en favorisant la croissance tumorale, le processus métastatique, l'angiogenèse et l'immunosuppression. De plus, les MDSC, en particulier, ont, comme les cellules tumorales, des particularités métaboliques qui leur permettent de moduler le microenvironnement tumoral, inhibant ainsi directement ou indirectement la réponse antitumorale.
L'impact de cet environnement immunitaire protumoral sur l'efficacité des nouvelles stratégies thérapeutiques reste cependant mal connu dans le cas des cancers bronchiques non à petites cellules. Ainsi, le rôle pronostique spécifique des cellules suppressives d'origine myéloïde et des Treg dans cette pathologie, ainsi que les mécanismes associés à leur effet immunosuppresseur, à leurs fonctions pro-tumorales « non-immunologiques » (impact sur les phénomènes d'invasion et de dissémination métastatique notamment) et à leur rôle dans les échappements aux immunothérapies sont encore mal connus.
Les travaux du projet de thèse proposé ont pour objectif de mieux caractériser et d'étudier le rôle de ces cellules immunosuppressives dans les cancers bronchiques non à petites cellules, et l'impact sur l'efficacité des traitements à différents stades, en se focalisant sur les objectifs suivants :
1.Identifier les différentes sous-populations immunitaires et stromales protumorales immunosuppressives dans les cancers bronchiques non à petites cellules, leurs caractéristiques phénotypiques, fonctionnelles et métaboliques. Nous souhaitons particulièrement étudier leur impact sur la réponse aux traitements.
2.Caractériser l'infiltrat immunologique et stromale (notamment les fibroblastes associés aux tumeurs) et les interactions réciproques entre cellules immunitaires et fibroblastes ces populations cellulaires.
3.Analyser les modifications du microenvironnement circulant induites par les traitements dans les cancers bronchiques non à petites cellules.

L'arrivée des immunothérapies en thérapeutique anticancéreuse a bouleversé la prise en charge et le devenir des patients atteints d'un cancer depuis quelques années. Ces thérapies ne ciblent pas directement les cellules tumorales, mais ciblent les cellules immunitaires infiltrant les tumeurs, composants majeurs du microenvironnement tumoral. Ainsi, leur objectif est de lever l'inhibition de la réponse immunitaire induite par la tumeur, en ciblant les récepteurs inhibiteurs exprimés par les cellules immunitaires. Les résultats obtenus sont très encourageants, et plusieurs molécules sont d'ores et déjà utilisées en routine dans différents types de cancers (mélanome, poumon, vessie, ORL, rein...). Ces traitements ont permis d'obtenir un allongement de la survie globale de patients en situation métastatique, et pour certains une réponse prolongée pouvant durer plusieurs années. Néanmoins, seuls 20 à 40% des patients vont répondre à ces traitements. De plus, ces faibles taux de réponse sont à mettre en perspective avec le risque de toxicité immuno-induite parfois sévère induite par les traitements. Ainsi, en l'absence de biomarqueurs prédictifs fiables, de nombreux patients sont exposés à une immunothérapie et donc à ce risque de toxicité, mais peu vont en avoir un bénéfice clinique réel. De plus, les patients qui répondent à ces traitements n'ont une réponse que temporaire, puisque la rechute est systématique après une durée plus ou moins longue d'exposition à l'immunothérapie. Ces rechutes sont liées à la mise en place par la tumeur de mécanismes d'échappement aux immunothérapies.
Il existe donc un réel besoin de mieux comprendre les mécanismes par lesquels les tumeurs peuvent échapper au contrôle immunitaire, dans l'objectif d'identifier de nouvelles stratégies pouvant améliorer la réponse immunitaire antitumorale. Dans ce contexte, il a été établi que la plupart des cancers peuvent échapper aux mécanismes de l'immunité antitumorale protectrice en induisant un environnement immunosuppressif. Ce mécanisme est un mode d'échappement majeur à la réponse immunitaire antitumorale. L'inhibition de ces phénomènes d'immunosuppression constitue donc une étape cruciale en immunothérapie des cancers. La cellule tumorale va être capable de mettre en place de nombreux mécanismes d'immunosuppression, à la fois cellulaire et solubles. Les mécanismes solubles sont importants notamment pour les MDSC qui sont capables, par les modifications de leur métabolisme, de contrôler la survie et la fonction des cellules immunitaires du microenvironnement tumoral. Plusieurs populations cellulaires ont été identifiées, dont les lymphocytes T régulateurs (Treg) et les cellules myéloïdes immunosuppressives (MDSC). Les MDSCs font partie d'une population hétérogène de cellules myéloïdes immatures capables d'inhiber et moduler l'immunité innée et adaptative antitumorale. Elles sont en outre capables de favoriser la prolifération tumorale, le processus métastatique (en jouant un rôle majeur dans le phénomène de préparation de la niche métastatique) et l'angiogenèse tumorale.
Cet environnement immunitaire protumoral reste cependant mal connu dans le cas des cancers bronchiques non à petites cellules. Ainsi, le rôle pronostique spécifique des cellules suppressives d'origine myéloïde et des Treg dans cette pathologie, ainsi que les mécanismes associés à leur effet immunosuppresseur, à leurs fonctions protumorales « non-immunologiques » (impact sur les phénomènes d'invasion et de dissémination métastatique notamment) et à leur rôle dans les échappements aux immunothérapies sont encore mal connus. Les travaux du projet de thèse proposé ont pour objectif d'étudier le rôle de ces cellules immunosuppressives dans les cancers bronchiques non à petites cellules.

Le projet sera basé tout d'abord sur des échantillons tumoraux inclus en paraffine de patients atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules de différents stades et pris en charge au CHU de Bordeaux seront analysés. L'analyse de ces échantillons fera appel aux techniques suivantes : marquages en immunofluorescence sur des tissus en paraffine, microscopie optique et confocale, analyses transcriptomiques à haut débit. Par ailleurs, des échantillons de sang de patients pris en charge pour un cancer bronchique non à petites cellules métastatique au CHU de Bordeaux seront utilisés. Des analyses de cytométrie de flux permettront d'identifier et de caractériser des sous-populations circulantes distinctes. Des modèles murins de cancer du poumon seront utilisés en parallèle pour les études de populations circulantes et l'impact des traitements. Globalement ces travaux impliqueront l'utilisation de techniques et méthodes habituellement utilisées en immunologie en partenariat avec les plateformes spécifiques.