Thèse Ciblage de l'Axe Ngf - Trka - Monocytes dans l'Hypertension Pulmonaire Associée à la Bpco H/F - 33

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : Centre de recherche Cardio-Thoracique de Bordeaux
Direction de la thèse : Véronique MICHEL ORCID 0000000189126117
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59

La bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) est une pathologie chronique fréquente et incurable, associée à un risque élevé de comorbidités cardiovasculaires. Parmi elles, l'hypertension pulmonaire (HTP) est une complication fréquente et de mauvais pronostic. Cette maladie est caractérisée par une augmentation progressive des résistances vasculaires pulmonaires, un remodelage vasculaire et le développement d'une insuffisance cardiaque droite. À ce jour, les mécanismes physiopathologiques conduisant à la BPCO-HTP sont encore mal identifiés et aucun traitement spécifique n'est disponible.
Nos travaux et des données de la littérature suggèrent un rôle central de l'inflammation et des monocytes/macrophages dans la BPCO-HTP, en lien avec le facteur de croissance des nerfs NGF. En effet, nous avons montré une augmentation de l'expression pulmonaire du NGF chez les patients BPCO-HTP et des données préliminaires indiquent qu'un blocage du NGF ou de son récepteur TrkA réduit l'infiltration pulmonaire de macrophages et limite le remodelage et la fibrose du ventricule droit dans des modèles précliniques. De plus, le NGF favorise la migration et la prolifération des monocytes, ainsi que leur adhésion aux cellules endothéliales artérielles pulmonaires (CEAP). De plus, le NGF stimule la production par les CEAP de la protéine MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1), chimioattractrice des monocytes, suggérant une boucle inflammatoire NGF / TrkA / monocytes susceptible d'entretenir l'atteinte pulmonaire et cardiaque.
L'hypothèse de cette thèse est que l'axe inflammatoire NGF / TrkA / monocytes contribue au développement de la BPCO-HTP et de l'insuffisance cardiaque droite associée, et que son ciblage pharmacologique par de nouveaux inhibiteurs sélectifs de TrkA représente une stratégie thérapeutique innovante. La BPCO et l'HTP présentant des différences de prévalence et de réponse aux traitements en fonction du genre, le projet intégrera également cette dimension genre dans les expériences menées. Le projet intègrera également le développement de modèles expérimentaux de BPCO-HTP à la fois in vitro et in vivo, plus proches de la physiopathologie humaine grâce à la combinaison de la fumée de cigarette et d'une hypoxie chronique.

L'hypertension pulmonaire (HTP) est définie par une élévation anormale de la pression dans la circulation artérielle pulmonaire, traduisant une augmentation des résistances vasculaires pulmonaires. Elle s'accompagne d'une surcharge progressive du ventricule droit, favorisant son remodelage puis, à terme, l'insuffisance cardiaque droite, conduisant au décès des patients. L'HTP est une complication fréquente et de mauvais pronostic de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO-HTP), associée à une morbi-mortalité importante et une absence de traitement spécifique validé.
La BPCO-HTP résulte d'interactions complexes et encore mal comprises entre hypoxie chronique, inflammation persistante, dysfonction endothéliale et activation de l'immunité innée, conduisant à un remodelage des artères pulmonaires et à l'aggravation de l'atteinte cardio-respiratoire. Mieux définir les mécanismes inflammatoires impliqués et identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles constituent ainsi un enjeu majeur pour améliorer la stratification des patients et développer de nouvelles approches de prévention et de traitement.

Objectif général :
Evaluer le rôle de l'axe inflammatoire NGF / TrkA / monocytes dans le développement de la BPCO-HTP et de l'insuffisance cardiaque droite associée, et évaluer la pertinence thérapeutique du ciblage pharmacologique de cet axe par de nouveaux inhibiteurs sélectifs du récepteur TrkA.
Objectifs spécifiques :
1) Caractériser chez l'Homme, en intégrant la dimension genre, la pertinence de l'axe NGF / TrkA / monocytes dans la BPCO-HTP à partir d'échantillons sanguins de patients atteints de BPCO et présentant ou non une HTP associée (dosage du NGF, phénotypage monocytaires, expression/activation du récepteur TrkA) et corréler ces paramètres aux données cliniques (sévérité HTP, atteinte ventriculaire droite).
2) Déterminer in vitro les mécanismes TrkA-dépendants par lesquels le NGF module les fonctions monocytaires (migration, prolifération, adhésion aux CEAP) et la production de MCP-1 par les CEAP.
3) Valider sur des modèles cellulaires pertinents la sélectivité et l'efficacité de nouveaux inhibiteurs originaux et sélectifs du récepteur TrkA, développés en collaboration avec le groupe du Pr Guillon (Equipe BALI, Laboratoire ARNA, INSERM U1212- UMR CNRS 5320).
4) Évaluer le potentiel thérapeutique des inhibiteurs sélectifs de TrkA in vivo dans des modèles de BPCO-HTP (modèle classique utilisant l'hypoxie chronique et modèle innovant combinant fumée de cigarette et hypoxie chronique).

Approche translationnelle structurée en deux axes :

Axe 1 : Approche patient + mécanistique : analyses de sang (ELISA NGF ; cytométrie en flux pour phénotypage CD14/CD16 ; expression et phosphorylation du récepteur TrkA sur monocytes) et études in vitro sur monocytes/THP1 et CEAP (migration, adhésion, prolifération, sécrétion MCP1).

Axe 2 : Validation préclinique des nouveaux inhibiteurs de TrkA : tests de viabilité (WST1), inhibition de l'activation de TrkA (phosphorylation) et contrôle de sélectivité (absence d'effet sur la phosphorylation des autres récepteurs Trk). Évaluation in vivo dans le modèle murin d'HTP hypoxique chronique (échocardiographie, cathétérisme cardiaque droit, mesure du débit cardiaque par thermodilution, indice de Fulton, histologie et immunohistochimie). Développement d'un modèle BPCOHTP fumée de cigarette + hypoxie chronique (Flexivent, paramètres respiratoires, hémodynamique, étude de l'inflammation, de la fibrose et du remodelage vasculaire par histochimie et immunohistochimie).