Thèse Décryptage de la Sortie de Quiescence par le Repositionnement de Molécules Thérapeutiques. H/F - 33

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : Institut de Biochimie et Génétique Cellulaires
Direction de la thèse : Damien LAPORTE ORCID 0000000215565253
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59Les cellules cancéreuses dormantes (DCC) sont des cellules qui ne se divisent pas mais qui peuvent reprendre leur prolifération sous l'effet de déclencheurs non identifiés, provoquant ainsi la récidive de nombreux cancers, notamment des leucémie, des glioblastomes, des cancers du poumon, du sein ou de la peau. Les chimiothérapies conventionnelles ciblent les mécanismes impliqués dans la prolifération cellulaire, et sont donc inefficaces contre les DCC. La rareté et l'indétectabilité des DCC au niveau clinique compliquent leur étude, empêchant le développement de molécules thérapeutiques spécifiques ciblant ces cellules dormantes.

Notre groupe étudie la biologie de la dormance cellulaire, également appelée quiescence, en utilisant Saccharomyces cerevisiae comme organisme modèle eucaryote. Dans le cadre d'un criblage de repositionnement de médicaments utilisant des bibliothèques chimiques approuvées par la FDA, nous avons identifié 34 molécules qui inhibent spécifiquement la sortie de quiescence sans affecter la prolifération cellulaire. Ces résultats clés établissent que la sortie de quiescence est une mitose atypique qui implique des mécanismes moléculaires spécifiques, chacun d'entre eux constituant une nouvelle cible potentielle pour des thérapies innovantes contre le cancer. Sur la base de ces résultats, nous proposons un projet original composé de trois objectifs : 1) développer un modèle 3D in vitro de cellules souches de glioblastome quiescentes, 2) utiliser ce modèle pour évaluer l'efficacité des 34 molécules à inhiber la sortie de quiescence des cellules souches de glioblastome, et 3) identifier la ou les cibles moléculaires de ces molécules prometteuses.

Dans l'ensemble, notre projet pourrait permettre d'identifier des molécules qui bloquent la reprolifération des cellules souches du glioblastome quiescentes et, à ce titre, ouvrir la voie à de futurs traitements contre les DCC.

Current therapies against glioblastoma typically involve surgical removal of as much tumor tissue as possible without affecting the brain function, followed by radio- and chemo-therapy with temozolomide. Even though recent research has strongly increased the understanding of glioblastoma stem cell biology allowing the design of innovative treatments, these medications primarily target proliferative glioblastoma cells, leaving a therapeutic gap by overlooking the quiescent population now recognized as involved in the cancer relapse (Suvà & Tirosh, 2020). Our project aims at targeting the exit from quiescence of glioblastoma stem cells, a major driver of glioblastoma recurrence. It builds on our recent identification of molecules that specifically block the reproliferation of quiescent yeast cells.
This project that aims to explore the largely unexplored field of cancer stem cell dormancy extends far from the research usually conducted by our team. Indeed, although our team has been studying quiescence in yeast for two decades, we have never addressed questions about quiescence in mammalian models. This step is now completed thanks to a close collaborative partnership with the Daubon group, expert in the glioblastoma plasticity. We will take advantage of both the knowledge and the methodology accumulated by studying the biology of yeast quiescence to uncover the glioblastoma stem cell quiescence.
By providing a unique cross-comparison between yeast and human models, or project is clearly positioned at the intersection of fundamental and translational research.

Our team has developed a fluorescence microscopy method that allows us to track the entry and exit from quiescence at the individual cell level. We will use this method, coupled with the power of genetics, metabolomics and classical approaches to molecular biology and protein biochemistry. Cutting-edge methods in microfluidics and super-resolution fluorescence microscopy will also be used throughout the PhD program.