Thèse Impact du Vieillissement sur le Risque de Complications Associées aux Néoplasies Myéloprolifératives H/F - 33

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : Biologie des maladies cardiovasculaires
Direction de la thèse : Olivier MANSIER ORCID 0000000279438800
Début de la thèse : 2026-09-01
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59

Les Néoplasies Myéloprolifératives (NMP) sont des hémopathies malignes, responsables d'un excès de production de cellules sanguines matures. Elles sont déclenchées par l'apparition de mutations somatiques affectant la signalisation des récepteurs aux cytokines. Les NMP sont associées principalement à des complications cardiovasculaires, la survenue de thromboses (artérielle ou veineuse) constituant la première cause de morbi-mortalité au cours de ces maladies. Par ailleurs, ces maladies peuvent évoluer vers des formes plus agressives (développement de fibrose dans la moelle osseuse voir transformation en leucémie aiguë myéloïde). Bien que certains facteurs cliniques, biologiques ou génétiques aient été identifiés comme associés à la survenue de ces complications, le principal facteur risque demeure l'âge des patients.

Le projet de thèse proposé vise à étudier l'impact le rôle du vieillissement sur la survenue de complications associées aux NMP. En utilisant des modèles animaux dans lesquels nous pouvons induire la maladie à un âge plus ou moins avancé, nous rechercherons l'impact de différents facteurs associés au vieillissement sur l'apparition de NMP et la survenue des complications qui leur sont associées (En particulier la survenue de thromboses et l'évolution en myélofibrose).

Les Néoplasies Myéloprolifératives (NMP) sont des hémopathies malignes caractérisées par une production excessive de cellules sanguines matures. Les NMP sont déclenchées par l'apparition de mutation affectants des gènes participant à la signalisation des récepteurs aux cytokines (JAK2, CALR et MPL).
Les NMP sont associées à 2 types de complications :
-la survenue de thromboses artérielles ou veineuses, qui constituent la principale cause de morbi-mortalité
-l'évolution de la maladie en des formes plus agressives, soit en lien avec l'apparition de fibrose dans la moelle osseuse (myélofibrose), soit en lien avec l'apparition d'un blocage de la maturation hématopoïétique conduisant à une transformation en leucémie aiguë myéloïde (LAM). Dans les 2 cas, cela conduit à une altération de la qualité de vie des patients et à une réduction significative de leur survie.
Parmi les différents facteurs pronostiques identifiés dans les NMP, l'âge est le seul qui soit systématiquement associé à la survenue de ces complications et à une diminution de survie. Une étude récente menée sur près de 3000 patients avec une NMP a identifié l'âge comme le principal facteur déterminant la survie des patients et l'un des principaux facteurs contribuant à l'évolution hématologique des NMP. Néanmoins, l'âge chronologique des patients ne suffit pas à estimer de manière fiable leur risque thrombotique ou leur survie puisque certains patients jeunes développeront des complications alors que des patients plus âgés n'en présenteront jamais.
Une étude récente menée au CHU de Bordeaux montre qu'une accélération de l'âge épigénétique déterminé à partir de la méthylation de l'ADN existe au cours des NMP. Celle-ci est liée à la fois à la taille du clone, mais également à la présence de mutations acquises touchant les régulateurs épigénétiques et les facteurs d'épissage. De manière intéressante, ce « vieillissement accéléré » est associé de manière indépendante à une augmentation du risque d'évolution hématologique. Le but du projet de thèse est d'étudier au niveau fonctionnel le rôle du vieillissement dans la survenue de complications associées aux NMP.

Notre objectif est de déterminer l'impact du vieillissement biologique sur la survenue des complications associées aux NMP, que ce soient les thromboses ou l'évolution hématologique en myélofibrose.

L'association du vieillissement hématopoïétique et de la survenue des complications associées aux NMP sera étudiée sur des modèles in vivo de NMP. Le laboratoire dispose déjà de ces modèles. L'impact du vieillissement biologique sera évalué en comparant le phénotype de la NMP développée chez des animaux jeunes et âgés, en présence ou en absence de facteurs environnementaux susceptibles d'impacter le vieillissement (inflammation, alimentation riche en graisse notamment). Grâce aux modèles animaux disponibles, nous serons en mesure de déterminer l'impact spécifiquement liées aux cellules hématopoïétiques âgées et celui résultant de la combinaison de cellules hématopoïétiques âgées et d'un environnement médullaire âgé.
Nous étudierons les effets du vieillissement physiologique et pathologique sur les cellules hématopoïetiques au travers d'analyses épigénétiques (méthylation de l'ADN) et transcriptomiques (scRNA-seq). Le rôle de ces mécanismes dans la survenue de thrombose et/ou de l'évolution hématologique sera confirmé en inhibant pharmacologiquement ou moléculairement les acteurs identifiés.
Les résultats obtenus sur les modèles animaux en termes de marqueurs de vieillissement et de mécanismes physiopathologiques seront ensuite confirmés sur cellules humaines (lignées cellulaires et cellules primaires de patients).