Thèse Implication des Circuits de Récompense Intestin-Cerveau dans la Motivation Accrue à Consommer du Sucre H/F - 33

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : Institut de neurosciences cognitives et intégratives d'Aquitaine
Direction de la thèse : Magalie LENOIR ORCID 0000000179831824
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59La surconsommation de sucre est à l'origine de nombreuses maladies chroniques et est un enjeu de santé publique. Certains individus développent une consommation excessive de sucre et éprouvent une grande difficulté à contrôler leur consommation malgré la connaissance des effets néfastes sur leur santé et le désir persistant d'arrêter. Ceci a conduit à comparer les boissons sucrées aux drogues et à interroger la validité du concept d'addiction au sucre.
De précédentes recherches ont montré que le sucre exerce ses effets récompensants non seulement par l'intermédiaire des voies gustatives, mais également via des voies post-ingestives (une signalisation inconsciente et intéroceptive provenant de l'épithélium intestinal et de la veine porte hépatique). Ainsi, les voies gustatives et post-ingestives induisent la libération de dopamine mésolimbique, tandis que la voie purement post-ingestive déclenche la libération de dopamine nigrostriatale. En modulant à la fois les voies cérébrales dopaminergiques, impliquées dans le traitement de la récompense, et la préférence pour le sucre, l'axe intestin-cerveau fait donc partie intégrante du circuit de la récompense. De plus, la motivation inconsciente induite par les sucres, et détectée par les voies post-ingestives, constituerait la principale cause de surconsommation de sucre. Compte tenu des spécificités de ces deux circuits intestin-cerveau, nous postulons qu'ils ont une contribution différentielle dans le développement de la surconsommation de sucre. Notre hypothèse principale est donc que la voie post-ingestive favorise la motivation accrue pour le sucre et sa surconsommation compulsive.
Ce projet de thèse a pour but d'explorer le rôle de la voie post-ingestive dans le développement d'une consommation compulsive de sucre. Nous évaluerons l'impact de la surconsommation de sucrose sur la motivation à consommer le sucre et sur le recrutement des circuits mésolimbique versus nigrostriatale chez des souris C57BL/6J. Pour cela, nous adapterons au sucrose un modèle animal dans lequel un accès prolongé à l'auto-administration orale de sucrose devrait induire des réponses neuroadaptatives typiques de l'addiction dans le circuit de la récompense du cerveau et conduire à une consommation compulsive. Suite à un accès quotidien limité ou prolongé au sucre, la motivation des souris pour le sucre sera évaluée en appliquant une analyse d'économie comportementale, et la compulsion en évaluant la persistance de la consommation de sucre malgré des conséquences négatives. Par traçage rétrograde et marquage de la protéine c-Fos, nous mesurerons l'activation différentielle des deux circuits post-ingestifs. Enfin, nous testerons les rôles causaux respectifs de ces deux circuits dans le développement de l'addiction au sucre en combinant des approches chimiogénétiques et comportementales. L'activation et l'inhibition de ces circuits seront effectuées lors de l'accès différentiel au sucrose. Nous évaluerons l'impact de ces altérations sur la consommation de sucre et la motivation. Ce projet devrait fournir des informations inédites sur le rôle des voies post-ingestives dans le développement d'une consommation compulsive de sucre et les différents mécanismes neurobiologiques en jeu.

Il a été démontré que le sucre exerce ses effets récompensants non seulement par l'intermédiaire des voies gustatives, mais aussi via des voies post-ingestives (de Araujo IE et al., Neuron, 2008). Il est intéressant de noter que les actions hédoniques (orosensorielles) et nutritionnelles (post-ingestives) du sucre activent deux voies dopaminergiques distinctes au sein du système de récompense et de motivation cérébral : les voies dopaminergiques mésolimbique (circuit aire tegmentale ventrale (ATV) striatum ventral (SV)) et nigrostriée (circuit substantia nigra pars compacta (SNPc)striatum dorsal (SD)) (Tellez LA et al., Nature Neuroscience, 2016; de Araujo IE et al., Annual Review of Psychology, 2020; Gutierrez R et al., Cellular and molecular life sciences, 2020; Liu WW et Bohorquez DV, Nature Reviews Neuroscience, 2022). Avant ingestion, le sucre pénètre dans la cavité buccale et active les récepteurs de la saveur sucrée qui transmettent sa perception sensorielle au cortex gustatif et aux circuits dopaminergiques mésolimbiques afin de façonner une expérience hédonique consciente du sucre (de Araujo IE et al., Annual Review of Psychology, 2020 ; Liu WW et Bohorquez DV, Nature Reviews Neuroscience, 2022). Ce signal pré-ingestif et dépendant du goût sucré est transmis par le noyau rostral du tractus solitaire (rNTS), un centre interoceptif clé transmettant les informations du corps au cerveau. Après ingestion, le sucre est également détecté par des cellules épithéliales intestinales spécifiques, appelées cellules neuropodes, qui libèrent du glutamate sur les afférences vagales droites projetant vers le noyau caudal du tractus solitaire (cNTS) (Kaelberer MM et al., Science, 2018). En formant des connexions monosynaptiques avec les neurones vagaux, ces neuropodes transmettent des informations sensorielles au cerveau. Il est intéressant de noter que, bien que les édulcorants artificiels non nutritifs puissent activer la signalisation des récepteurs du goût, ils n'activent pas cette voie de signalisation intestin-cNTS (Buchanan KL et al., Nature Neuroscience, 2022). Ces cellules neuropodes orientent ainsi la préférence de l'animal pour le sucre par rapport aux édulcorants artificiels en détectant rapidement le sucre. En retour, les neurones du cNTS projettent vers les voies dopaminergiques nigrostriées (cNTSnoyau parabrachial dorsolatéral (dlPBN)SNPcSD) et mésolimbiques (cNTSATVSV). Enfin, après leur absorption par le tractus gastro-intestinal, les sucres traversent la veine porte hépatique et envoient des signaux post-absorptifs via le nerf vague gauche au cNTS pour activer les deux voies dopaminergiques (Fernandes AB et al., Neuron, 2020). Fait remarquable, la valeur de récompense des nutriments comme le sucrose est codée par la voie nigrostriée, indépendamment du goût et de la palatabilité (Tellez LA et al., Nature Neuroscience, 2016). Par ailleurs, les sucres induisent la libération de dopamine mésolimbique dans le striatum ventral par leurs actions orosensorielles et post-ingestives. Cette voie dopaminergique mésolimbique nécessite donc l'activation concomitante des récepteurs du goût sucré et des récepteurs post-ingestifs pour attribuer une valeur nutritionnelle aux sucres.
Comme mentionné précédemment, les neurones sensoriels vagaux innervant l'intestin fonctionnent comme des neurones de récompense (Han W et al., Cell, 2018 ; Li M et al., Nature, 2022) et leur stimulation par optogénétique favorise les comportements d'autostimulation, les préférences conditionnées de place et de saveurs, et induit la libération de dopamine de la SNpc vers le SD (Tan HE et al., Nature, 2020). Ce circuit de récompense intestin-cerveau implique les neurones glutamatergiques du dlPBN comme relais. Il a été récemment rapporté que la majorité (environ 85 %) des neurones du cNTS activés par l'ingestion de glucose expriment la proenképhaline (Penk), et que le glucose active la plupart (80 %) de ces neurones Penk-positifs (cNTSPenk) (Tan HE et al., Nature, 2020). Notamment, cette population de neurones cNTSPenk est activée par la perfusion de glucose duodénale, mais pas par un édulcorant artificiel non nutritif. Enfin, l'activation chémogénétique des neurones cNTSPenk suffit à favoriser le développement d'une préférence pour un stimulus qui n'était auparavant pas préféré. Sur la base de ces informations, nous formulons l'hypothèse que les neurones cNTSPenk projetant vers le dlPBN contrôlent la libération de dopamine nigrostriatale et forment ensemble un circuit de récompense intestin-cerveau crucial.
Il est important de noter que les souris dépourvues de récepteurs du goût sucré développent tout de même une forte préférence comportementale pour le sucre (de Araujo, IE et al., Neuron, 2008) et que l'axe intestin cerveau détermine cette préférence indépendamment de la voie de signalisation gustative (Tan HE et al., Nature, 2020). À l'inverse, la perfusion duodénale d'édulcorants artificiels est incapable d'activer le circuit intestin-cerveau du sucre et, par conséquent, n'induit aucune préférence. Ainsi, la signalisation intéroceptive inconsciente provenant à la fois de l'épithélium intestinal et de la veine porte hépatique peut déterminer la préférence pour le sucre et l'apprentissage par renforcement. De plus, ces résultats suggèrent que les qualités hédoniques conscientes du sucre jouent un rôle moins important dans le renforcement par le sucre qu'on ne pourrait le penser. Récemment, il a été proposé que l'impact hédonique du sucre ne contribue que partiellement à la suralimentation (de Araujo IE et al., Annual Review of Psychology, 2020). En réalité, la nature motivante inconsciente du contenu énergétique, perçue par l'axe intestin-cerveau plutôt que par l'aspect hédonique du sucre, constituerait le principal facteur de la surconsommation de sucre. Cette hypothèse est supportée par de précédentes études menées chez l'Homme, démontrant l'absence de preuves empiriques d'une augmentation du plaisir lié à une surconsommation de sucre ou d'une association entre l'obésité et une altération de la réponse hédonique au sucre (Drewnowski A, Annual Review of Nutrition, 1997; Bobowski N et Mennella JA, Childhood Obesity, 2017). De même, les femmes obèses ou en surpoids sont plus motivées et déploient davantage d'efforts que les femmes non obèses pour obtenir des aliments perçus comme ayant une valeur hédonique similaire (Saelens BE et Epstein LH, Appetite, 1996).
Une prédiction importante découlant de cette hypothèse est que le circuit de récompense post-ingestif, incluant les circuits cNTSPenkdlPBNSNPcSD et/ou cNTSPenkATVSV, devrait jouer un rôle important dans le développement de la surconsommation de sucre. En revanche, le circuit pré-ingestif dépendant du goût rNTSVTAVS ne devrait pas jouer de rôle dans la promotion de la surconsommation de sucre.

Déterminer les rôles causaux respectifs des deux circuits post-ingestifs dans le développement d'une consommation compulsive de sucre et dans la motivation accrue pour le sucre chez la souris. Détailler les différents mécanismes neurobiologiques mis en jeu.

Pour tester nos prédictions, nous combinerons des approches comportementales fines dans un paradigme d'auto-administration orale de sucrose, à des approches de traçage rétrograde et de marquage de la protéine c-Fos, ainsi qu'à des approches chémogénétiques pour l'inhibition et l'activation des circuits d'intérêt chez des souris transgéniques Penk-IRES2-Cre. Dans le cadre de ce projet de thèse, nous développerons un modèle animal unique et original chez la souris en adaptant au sucre un modèle animal largement utilisé de la transition entre consommation contrôlée de drogue et addiction (Ahmed SH et Koob GF, Science, 1998 ; Lenoir M et Ahmed SH, Neuropsychopharmacology, 2007 ; Lenoir M et Ahmed SH, Neuropsychopharmacology, 2008). Dans ce modèle, les animaux ayant un accès quotidien prolongé aux drogues (c.-à-d. au moins 3 h/jour) développent progressivement une consommation excessive et compulsive au cours du temps. À l'inverse, avec un accès restreint (1 h/jour), les animaux développent une consommation limitée et contrôlée de drogue. De manière intéressante, un accès prolongé quotidien à un régime de type cafétéria contenant de la nourriture hyperpalatable et calorique induit des réponses neuroadaptatives typiques de l'addiction dans le circuit de la récompense du cerveau et favorise le développement d'un comportement alimentaire compulsif (Johnson PM et Kenny PJ, Nature Neuroscience, 2010). Nous utiliserons donc ce modèle animal unique et original, dans lequel un accès prolongé à l'auto-administration orale de sucrose sera donné aux souris, afin d'induire des réponses neuroadaptatives typiques de l'addiction dans le circuit de la récompense du cerveau et conduire à une consommation compulsive de sucre. Suite à un accès quotidien limité ou prolongé au sucre, la motivation pour le sucre sera évaluée en appliquant une analyse d'économie comportementale (Lenoir M et Ahmed SH, Neuropsychopharmacology, 2008 ; Eshel N et al. Neuron, 2024), et la compulsion en évaluant la persistance de la consommation de sucre malgré des conséquences négatives. Lors de l'analyse d'économie comportementale, la consommation de sucrose sera examinée à travers plusieurs coûts comportementaux ou « prix » (ou exigence de réponses requises pour obtenir la récompense). Cette approche nous offrira une méthode quantitative d'évaluation de la motivation.