Thèse Décoder les Dysfonctionnements des Circuits Néocorticaux à l'Origine des Déficits Attentionnels dans l'Autisme H/F - 33

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : Neurocentre Magendie
Direction de la thèse : Melanie GINGER ORCID 0000000277168587
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59

Les troubles du neurodéveloppement constituent un terme générique utilisé pour décrire un ensemble de conditions liées à, et résultant d'une dysrégulation du développement du système nerveux. Des pathologies telles que l'autisme et le trouble du déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité sont décrites comme des conditions distinctes dans les manuels diagnostiques actuels, mais présentent un chevauchement phénotypique important.

En effet, jusqu'à 80 % des personnes autistiques présentent des difficultés attentionnelles. La co-occurrence de ces deux conditions pose des défis majeurs dans la vie quotidienne et complique les approches thérapeutiques. Afin de mieux comprendre les altérations neurobiologiques conduisant aux troubles de l'attention dans l'autisme, nous nous appuyons sur deux modèles murins génétiques bien établis qui reproduisent de nombreux marqueurs comportementaux et physiologiques de l'autisme, y compris des déficits attentionnels.

À l'aide d'une approche comportementale évaluant un aspect spécifique de l'attention, nous explorerons comment ces souris mutantes modélisent les troubles attentionnels observés chez l'humain. Nos résultats permettront d'identifier un biomarqueur phénotypique, qui sera utilisé tout au long du projet pour analyser les modifications des circuits neuronaux sous-tendant l'attention et pour tester des approches visant à améliorer les performances attentionnelles.

Notre projet repose sur l'hypothèse que le cortex préfrontal est altéré dans l'autisme, influençant la manière dont l'attention est allouée. De solides données cliniques et expérimentales soutiennent cette hypothèse, et les deux modèles murins utilisés dans le projet présentent des altérations de circuits affectant la fonction du cortex préfrontal.

Pour explorer plus avant ces altérations, nous utiliserons un ensemble d'outils innovants permettant d'étudier l'identité et la connectivité des neurones du cortex préfrontal engagés dans la tâche. L'imagerie calcique (Ca²) fournira des informations dynamiques sur les modifications de l'activité de ces ensembles neuronaux et permettra de tester les effets d'approches pharmacologiques ciblant ces circuits. D'autres expériences examineront l'impact de la modulation de la fonction des circuits sur l'amélioration des performances attentionnelles.

Nous viserons à présenter nos résultats dans un cadre translationnel afin d'améliorer notre compréhension non seulement des processus attentionnels, mais aussi de la manière dont ils sont modifiés dans les troubles du neurodéveloppement.

Autism spectrum disorder is a neurodevelopmental condition characterized by altered social cognition and behavioral responses, including atypical or unusual reactions to the everyday sensory world. Up to 80% of the autistic population experiences difficulties with attention and the DSM-5 now permits a co-diagnosis of autism and attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD). This co-diagnosis is supported by recent evidence that sensory problems and difficulties with attention are intertwined in autism. Understanding the role that attention plays in the complex phenotypic landscape of autism is thus recognized as an important outstanding question in the field. Yet, the neurobiological substrates underlying altered attentional processes in autism remain largely unknown.

FR : Le trouble du spectre de l'autisme est une condition neurodéveloppementale caractérisée par des altérations de la cognition sociale et des réponses comportementales, incluant des réactions atypiques ou inhabituelles au monde sensoriel du quotidien. Jusqu'à 80 % des personnes autistes présentent des difficultés attentionnelles, et le DSM-5 autorise désormais un double diagnostic d'autisme et de trouble du déficit de l'attention avec ou sans hyperactivité (TDAH). Ce double diagnostic est étayé par des données récentes montrant que les troubles sensoriels et les difficultés attentionnelles sont étroitement liés dans l'autisme. Comprendre le rôle de l'attention dans la complexité du paysage phénotypique de l'autisme est ainsi reconnu comme une question majeure encore ouverte dans le domaine . Pourtant, les substrats neurobiologiques sous-jacents aux altérations des processus attentionnels dans l'autisme demeurent largement inconnus.

EN: Understanding the neurobiological mechanisms underlying alterations in attentional processing in autism using preclinical models.

FR: Comprendre les mécanismes neurobiologiques sous-jacents aux altérations du traitement attentionnel dans l'autisme à l'aide de modèles précliniques.

EN : We will use two genetic mouse models of autism. We will use a translational behavioural task (exploitable in humans, rodents and non-human primates) to reveal differences in the performance of transgenic mice, compared to control littermates. We will perform tissue clearing (iDISCO-based) together with cFos detection and 3D mapping approaches to reveal circuit changes in our autism mouse models. This information will provide a starting point for further experiments exploring circuit dynamics using in vivo Ca2+ imaging approaches. We will explore alterations in the physical wiring of engaged circuits using adaptations of the tet-tagging approach. We will manipulate circuit function using pharmacogenetics, optogenetics or pharmacological approaches.

FR : Nous utiliserons deux modèles murins génétiques de l'autisme. Une tâche comportementale translationnelle (exploitable chez l'humain, les rongeurs et les primates non humains) sera employée afin de mettre en évidence des différences de performance chez les souris transgéniques par rapport à leurs congénères témoins issus de la même portée. Nous réaliserons des expériences de clarification tissulaire (basées sur la méthode iDISCO), combinées à la détection de cFos et à des approches de cartographie 3D, afin de révéler les modifications des circuits neuronaux dans nos modèles murins de l'autisme.

Ces données constitueront un point de départ pour des expériences ultérieures visant à explorer la dynamique des circuits à l'aide d'approches d'imagerie calcique (Ca²) in vivo. Nous étudierons également les altérations du câblage physique des circuits engagés en utilisant des adaptations de l'approche de tet-tagging. Enfin, nous manipulerons la fonction des circuits à l'aide de stratégies de pharmacogénétique, d'optogénétique ou d'approches pharmacologiques.