Thèse Synthèse et Validation d'Une Nouvelle Classe de Psychotropes les Antidépresseurs à Action Duale H/F - 33

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : Institut de neurosciences cognitives et intégratives d'Aquitaine
Direction de la thèse : Guillaume LUCAS ORCID 0000000306479756
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59

Ce projet de thèse présente un fort caractère de confidentialité, en raison des développements de propriété intellectuelle qui peuvent potentiellement en découler. Le sujet sera donc décrit ici de manière à ne pas dévoiler les mécanismes impliqués:

L'amélioration de la prise en charge thérapeutique de la dépression demeure un défi majeur de santé publique. Dans ce cadre, une méta-analyse récente de la littérature établit que les bithérapies montrent une efficacité accrue en comparaison des monothérapies dans les épisodes dépressifs. Toutefois, cette approche de bithérapie soulève deux questions majeures : (i) Le risque d'interaction métabolique entre les deux molécules ne peut être écarté, surtout en considérant les chiffres de prévalence de la dépression (près de 15% au sein de la population française). (ii) Les difficultés d'observance stricte et régulière des traitements, notamment chez les patients atteints de troubles cognitifs, constituent une entrave importante pour le développement de ces nouvelles stratégies thérapeutiques. Notre projet se propose, grâce à une ingénierie de synthèse, d'associer de manière covalente en une molécule unique deux entités qui présentent chacune un fort potentiel antidépresseur, mettant en jeu des mécanismes indépendants l'un de l'autre. Cette potentielle nouvelle classe d'antidépresseurs à activité duale présuppose donc l'obtention de molécules hybrides possédant simultanément les motifs organiques requis, et dans un enchaînement propice au maintien de leur propriété. Des études préliminaires ont validé l'analyse rétrosynthétique retenue pour obtenir une série de molécules candidates répondant au profil. Ces structures ont été sélectionnées pour leur forte similitude avec des molécules faisant déjà l'objet d'un essai clinique de co-administration chez l'homme. L'analyse in vitro des propriétés pharmacologiques permettra d'affiner et d'optimiser la nature de l'espaceur reliant les deux sites actifs. Un processus de validation/invalidation de l'efficacité des molécules hybrides sera ensuite conduit in vivo, par une série de tests neurobiologiques (électrophysiologie, immunohistochimie, comportement).

Comme mentionné ci-dessus, l'amélioration de la prise en charge thérapeutique de la dépression demeure un défi majeur de santé publique. Plus particulièrement, il apparaît que seuls 1/3 des patients répond de manière satisfaisante au traitement par antidépresseurs, et même dans ce cas, l'amélioration thérapeutique ne s'observe qu'après un délai pouvant aller jusqu' 4 ou 6 semaines. Ce dernier point pose un problème critique, en particulier lorsque l'on a affaire à des sujets suicidaires. La mise au point de nouveaux antidépresseurs, à la fois plus efficaces et surtout plus rapides, constitue donc un défi majeur dans le domaine de la neuropharmacologie actuelle.

Les méthodes utilisées seront de deux types, dans un premier temps du domaine de la synthèse en chimie organique, puis ensuite dans celui des neurosciences, plus spécifiquement de la neuropharmacologie. Pour la synthèse organique, il s'agira d'étapes de synthèse, suivies de purifications et de validation de structure (RMN, HPLC). Pour les neurosciences, il s'agira de tests comportementaux (modèles de dépression), et de tests histologiques. Des validations électrophysiologiques in vivo pourront éventuellement être réalisées.