Thèse Mécanosensibilité Endothéliale et Adaptation Cérébrovasculaire dans la Maladie des Petits Vaisseaux Cérébraux. H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Bordeaux École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé Laboratoire de recherche : Biologie des maladies cardiovasculaires Direction de la thèse : Cécile DUPLAA ORCID 0000000180033969 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59 Le cerveau présente une demande énergétique élevée et des réserves limitées, rendant la régulation fine du débit sanguin cérébral (CBF) essentielle au maintien de l'activité neuronale et des fonctions cognitives. Cette régulation repose sur l'autorégulation cérébrovasculaire et le couplage neurovasculaire, deux mécanismes fortement dépendants de la capacité des cellules endothéliales à percevoir et traduire les forces hémodynamiques. Une altération de cette mécanosensibilité endothéliale contribue au développement de la maladie des petits vaisseaux cérébraux (cSVD), cause majeure de déclin cognitif et de démence vasculaire.

Des travaux récents du laboratoire ont identifié la protéine MCC (Mutated in Colorectal Cancer) comme un acteur central de la signalisation Wnt/Polarité Cellulaire Planaire (PCP) et de l'organisation centrosomale dans les cellules endothéliales. La perte de MCC modifie la réponse transcriptionnelle au flux, notamment via une activation exacerbée de KLF2/KLF4. De façon inattendue, des données préliminaires montrent que des souris adultes déficientes en MCC endothélial présentent une meilleure préservation du débit sanguin cérébral et des performances cognitives sous stress hémodynamique chronique, suggérant un rôle inédit de MCC dans l'adaptation cérébrovasculaire.

Ce projet de thèse vise à tester l'hypothèse selon laquelle MCC module la sensibilité endothéliale au flux afin de préserver l'autorégulation cérébrale et la résilience cognitive. Le travail combinera des approches in vivo chez la souris (génétique conditionnelle endothéliale, imagerie hémodynamique par échographie fonctionnelle, microscopie in vivo, tests cognitifs) et des approches mécanistiques in vitro dans des cellules endothéliales cérébrales soumises à des contraintes de cisaillement contrôlées. Les axes porteront sur (i) le lien entre régulation hémodynamique cérébrale et performances cognitives, (ii) le rôle des facteurs KLF2/KLF4 dans les adaptations observées, et (iii) l'implication des structures centrosomales, du cil primaire et des capteurs mécaniques du flux.

Ce projet apportera des connaissances fondamentales sur les mécanismes endothéliaux de l'adaptation cérébrovasculaire et pourrait ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques visant à renforcer la résilience vasculaire et cognitive dans la cSVD. Le cerveau dépend d'un apport continu et finement régulé en oxygène et en nutriments. Cette régulation repose sur l'autorégulation cérébrovasculaire et le couplage neurovasculaire, deux processus fortement dépendants de la capacité des cellules endothéliales à détecter et intégrer les forces hémodynamiques. Une altération de cette mécanosensibilité contribue à la maladie des petits vaisseaux cérébraux, cause majeure de déclin cognitif et de démence vasculaire.
Des travaux récents ont identifié MCC comme un régulateur clé de la signalisation Wnt/Polarité Cellulaire Planaire et de l'intégrité centrosomale dans l'endothélium. Des données préliminaires suggèrent que la perte endothéliale de MCC modifie le seuil de réponse au flux et confère une meilleure adaptation cérébrovasculaire en situation d'hypotension chronique, révélant un mécanisme inédit de résilience vasculaire. L'objectif principal du projet est de déterminer comment la protéine MCC (Mutated in Colorectal Cancer) module la perception du flux sanguin par les cellules endothéliales cérébrales afin de préserver l'autorégulation cérébrovasculaire et la résilience cognitive en conditions de stress hémodynamique.
Les objectifs spécifiques sont :
- Évaluer l'impact de la perte endothéliale de MCC sur la régulation du débit sanguin cérébral et les performances cognitives.
- Identifier le rôle des facteurs de transcription sensibles au flux KLF2/KLF4 dans les adaptations observées.
- Décrypter les mécanismes cellulaires impliquant la polarité endothéliale, l'organisation centrosomale, le cil primaire et les capteurs mécaniques du flux. Le projet combinera des approches in vivo et in vitro. In vivo, des souris génétiquement modifiées avec une délétion endothéliale conditionnelle de Mcc seront étudiées à l'aide d'imagerie hémodynamique cérébrale (échographie fonctionnelle, microscopie in vivo) et de tests cognitifs standardisés. In vitro, des cellules endothéliales cérébrales humaines seront soumises à des contraintes de cisaillement contrôlées afin d'analyser la mécanosensibilité, l'activation transcriptionnelle dépendante du flux, l'organisation centrosomale et la fonction du cil primaire. Des approches pharmacologiques et génétiques permettront d'identifier les voies effectrices impliquées.

Le/la candidat(e) devra être titulaire d'un Master 2 (ou équivalent) en biologie, physiologie, neurosciences, sciences cardiovasculaires ou disciplines apparentées. Un intérêt marqué pour la biologie vasculaire, la physiopathologie cérébrovasculaire et les approches mécanistiques est attendu.

Le profil recherché combine une solide formation scientifique avec une appétence pour les approches expérimentales intégratives. Des compétences ou une expérience préalable en biologie cellulaire et moléculaire, en culture cellulaire, en imagerie (confocale ou in vivo), ou en expérimentation animale constitueront un atout. Une sensibilité aux approches quantitatives, à l'analyse de données et aux outils numériques (imagerie, analyse comportementale, scripts d'analyse) sera appréciée.

Le/la candidat(e) devra faire preuve de rigueur scientifique, d'autonomie progressive, d'esprit critique et d'une forte motivation pour la recherche académique. Des capacités de travail en équipe, de communication scientifique et de rédaction sont indispensables. Une bonne maîtrise de l'anglais scientifique (lu, écrit, parlé) est requise pour la lecture de la littérature, la rédaction d'articles et la participation à des congrès internationaux.