Thèse Interactions Entre le Neurostéroïde Pregnénolone et le Système Endocannabinoïde dans le Contexte de Susceptibilité - Résilience Face au Stress et la Consommation de Cannabis. H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Bordeaux École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé Laboratoire de recherche : Neurocentre Magendie Direction de la thèse : Monique VALLEE ORCID 0000000236424257 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59 La pregnénolone est l'un des neurostéroïdes les plus abondants produits dans le cerveau en réponse à des dysfonctionnements tels que le stress et la consommation de drogues d'abus. Bien que longtemps limitée à son rôle de précurseur de stéroïdes, des recherches ont montré qu'elle agit comme neuromodulateur et neuroprotecteur dans le système nerveux central (SNC) (Vallée, J Steroid Biochem Mol Biol. 2016). Elle pourrait également être un biomarqueur de certains troubles neuropsychiatriques associés au stress et à l'addiction (Tomaselli and Vallée, Front Neuroendocrinol 2019).
Afin de mieux comprendre les mécanismes neurobiologiques associés à ces troubles, ce projet vise à déterminer si la pregnénolone endogène joue un rôle dans l'adaptation au stress et contribue à la résilience ou à la vulnérabilité aux drogues, en particulier au cannabis.
Nos travaux antérieurs ont mis en évidence une boucle de régulation entre la pregnénolone et le système endocannabinoïde (SEC) (Raux et al., J Neuroendocrinol.2022; Raux and Vallée, J Neuroendocrinol. 2023) en réponse au ***** (9-tétrahydrocannabinol), le principal composant psychoactif de la plante Cannabis sativa. La pregnénolone est produite naturellement dans le cerveau via l'activation des récepteurs cannabinoïdes de type 1 (CB1), qui contribuent aux effets psychoactifs du ***** dans le SNC. En retour, la pregnénolone se lie à sur un site allostérique des récepteurs CB1 et agit comme un inhibiteur de signalisation spécifique CB1, prévenant ainsi les effets toxiques et addictifs du ***** (Busquets-Garcia et al., Mol. Psy. 2017; Vallée et al., Science 2014). Ce mécanisme d'action présente un intérêt thérapeutique pour le développement d'inhibiteurs CB1 sans effets indésirables (Haney et al., Nat Med. 2023).
L'objectif de ce projet est d'analyser les mécanismes impliqués dans l'équilibre entre la pregnénolone et l'activité CB1, tant en termes de production de pregnénolone que de ses actions modulatrices sur le fonctionnement du SEC en réponse au stress et à la consommation de cannabis (*****).
La pregnénolone étant synthétisée à partir du cholestérol cérébral, une partie du projet sera centré sur les mécanismes impliqués dans l'homéostasie du cholestérol cérébral et sa conversion en pregnénolone. Une autre partie du projet examinera les modifications des composants du SEC, tels que les endocannabinoïdes et l'activité CB1, ainsi que leurs conséquences comportementales.
Pour ce faire, des modèles murins seront utilisés avec des approches pharmacologiques, virales, et/ou génétiques pour altérer l'homéostasie du cholestérol et/ou l'action de la pregnénolone sur le récepteur CB1. Des approches moléculaires, analytiques et comportementales seront également utiliser pour étudier les effets résultants sur le SEC et ses fonctions.
En conclusion, ce projet multidisciplinaire vise à améliorer notre compréhension des effets régulateurs de la pregnénolone endogène et de ses mécanismes sous-jacents. Cela nous permettra de proposer des cibles thérapeutiques potentielles pour certains troubles neuropsychiatriques liés au stress et/ou à la dépendance au cannabis.
La conversion du cholestérol en pregnénolone est la première étape de la synthèse des stéroïdes, qui est constante des amphibiens aux mammifères et commune aux différents sites de la stéroïdogenèse, y compris le cerveau. En particulier, la pregnénolone est synthétisée de novo à partir du cholestérol cérébral dans les paradigmes de stress et lors de la prise de drogues d'abus.
Une boucle de régulation entre la pregnénolone et le système endocannabinoïde (SEC), incluant les récepteurs cannabinoïdes de type-1 (CB1) a été mise à jour (Raux et al., J Neuroendocrinol. 2022; Raux and Vallée, J Neuroendocrinol. 2023).
Dans le projet de thèse précédent (Raux PL, 2023 ; https://theses.hal.science/tel-04496096), nous avons validé le phénotype d'hypersensibilité au ***** d'un modèle de souris (CB1-E134G) ayant des récepteurs CB1 mutés auxquels la pregnénolone ne peut pas se lier. Ces données confirment la régulation de la pregnénolone endogène au niveau du SEC lors d'un excès de ***** (9-tétrahydrocannabinol), le principal composant psychoactif de la plante Cannabis sativa.
Cependant, l'action de la pregnénolone endogène n'a pas été établie lors de l'activation des récepteurs CB1 par les endocannabinoïdes, qui peuvent être mis en jeu lors de réponses au stress. De plus, les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans cette boucle de régulation restent à élucider. Des recherches supplémentaires sont nécessaires sur le rôle de l'homéostasie du cholestérol cérébral dans la production de pregnénolone, les mécanismes d'activité des récepteurs CB1 (voies de signalisation) et les altérations fonctionnelles comportementales.

The conversion of cholesterol to pregnenolone is the first step in steroid synthesis and is consistent across species, from amphibians to mammals, as well as across different sites of steroidogenesis, including the brain. Pregnenolone is synthesized de novo from brain cholesterol during stress paradigms and drug abuse.
There is a regulatory loop between pregnenolone and the endocannabinoid system (ECS), which includes type-1 cannabinoid receptors (CB1) (Raux et al., J Neuroendocrinol. 2022; Raux and Vallée, J Neuroendocrinol. 2023).
In a previous thesis project (Raux, 2023; https://theses.hal.science/tel-04496096), the ***** hypersensitivity phenotype of a mouse model with mutated CB1 receptors (CB1-E134G), to which pregnenolone cannot bind, was validated. These data confirm the regulation of endogenous pregnenolone at the ECS level during ***** (-tetrahydrocannabinol) excess. ***** is the main psychoactive component of the Cannabis sativa plant.
However, the action of endogenous pregnenolone has not been established during the activation of CB1 receptors by endocannabinoids, which may be involved in stress responses. Furthermore, the molecular and cellular mechanisms involved in this regulatory loop remain to be elucidated. Further research is needed on the role of cerebral cholesterol homeostasis in pregnenolone production, the mechanisms of CB1 receptor activity (signaling pathways), and behavioral functional alterations.
Étude des mécanismes impliqués dans l'équilibre régulateur entre la pregnénolone et l'activité CB1 dans les troubles liés au stress et à la consommation de cannabis.

Study of the mechanisms involved in the regulatory balance between pregnenolone and CB1 activity in disorders related to stress and cannabis use.
Ce projet comportera des approches multidisciplinaires, comprenant 1) des approches pharmacologiques et virales, 2) plusieurs paradigmes comportementaux chez la souris ; 2) des techniques de biologie moléculaire et en particulier une méthode de pointe pour étudier les cascades de signalisation ; 3) des méthodes de biologie cellulaire ; 4) des approches analytiques de pointe pour mesurer les concentrations de stéroïdes, de cannabinoïdes et de cholestérol.

This project will involve the use of multidisciplinary approaches, including 1) pharmacological and viral approaches ; 2) several behavioral paradigms in mice ; 2) molecular biology techniques and in particular a state-of-the-art method to study signaling cascades; 3) cell biology methods; 4) state-of-the-art analytical approaches to measure steroid, cannabinoid and cholesterol concentrations.

Profil : master en Neurosciences
Compétences : motivation, autonomie ; compréhension générale d'articles scientifiques écrits en anglais ; un plus serait d'avoir des connaissances (théoriques et pratiques) en comportement chez la souris et en biologie moléculaire.