Thèse Surmonter la Barrière de Perméabilité des Bactéries à Gram-Négatif pour Développer de Nouveaux Antibiotiques H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Bordeaux École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé Laboratoire de recherche : Acides nucléiques : Régulations Naturelles et Artificielles Direction de la thèse : Axel INNIS ORCID 0000000331539490 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59 La menace croissante des bactéries résistantes aux antibiotiques met en péril l'efficacité de notre arsenal thérapeutique actuel, posant ainsi un risque sérieux pour la santé humaine. Pourtant, la recherche de nouvelles classes d'antibiotiques est au point mort depuis des décennies, le développement de nouveaux médicaments dépendant fortement des modifications de châssis moléculaires existants. Un changement de paradigme vers des approches thérapeutiques innovantes est donc nécessaire. Cibler les bactéries Gram-négatives, caractérisées par la présence de membranes interne et externe, s'est notamment révélé extrêmement difficile en raison de la complexité intrinsèque de leur structure cellulaire.

En réponse à ce défi urgent, notre groupe de recherche a adopté une approche à deux volets pour identifier de nouvelles classes de molécules susceptibles d'être développées en antibiotiques. En tirant parti de la méthode dite « mRNA display » et de la microfluidique en gouttes, nous visons à identifier des antibiotiques peptidiques spécifiquement conçus pour cibler la machinerie de traduction des bactéries à Gram négatif. Bien que des peptides démontrant une activité inhibitrice contre le ribosome d'E. coli aient été identifiés lors d'un projet antérieur, leur développement en composés capables d'atteindre et d'inhiber efficacement les ribosomes dans des cellules vivantes d'E. coli reste un défi.

Les objectifs de ce projet sont doubles. Premièrement, la ou le doctorant(e) s'efforcera de transformer ces premiers résultats en antimicrobiens puissants dans le cadre d'une collaboration internationale. Deuxièmement, elle/il visera à capitaliser sur une approche microfluidique développée dans notre laboratoire pour élucider les règles régissant l'entrée et la rétention des peptides linéaires et macrocycliques au sein des bactéries à Gram négatif, en utilisant des souches d'E. coli sauvage et résistantes aux antibiotiques comme système modèle. Les antibiotiques sont un pilier de la médecine moderne, mais leur efficacité est menacée par la propagation des bactéries résistantes aux antibiotiques. Dans l'ensemble, les infections résistantes sont plus difficiles à traiter, ce qui se traduit par des taux de mortalité plus élevés, des séjours hospitaliers plus longs et des infections persistantes qui compromettent les interventions chirurgicales majeures, la chimiothérapie et la gestion du diabète. Si empêcher la mauvaise utilisation ou la surconsommation d'antibiotiques chez l'homme et dans l'industrie agroalimentaire est une priorité pour résoudre ce problème, ralentir la propagation de facteurs de résistance aux antibiotiques nécessite également la mise au point de nouveaux médicaments, qui soient capables de contourner les mécanismes de résistance des agents pathogènes multirésistants, en particulier les bactéries a Gram-négatif qui représentent un défi additionnel en raison de leur double membrane cellulaire. Le projet fera appel à des techniques de (i) biologie moléculaire (clonage, transcription et traduction in vitro, purification et analyse d'acides nucléiques), et (ii) microfluidique en gouttes.

Le ou la candidat(e) devra avoir une bonne formation de base en biologie moléculaire, microbiologie, et/ou biochimie.