Thèse le Double Rôle d'Agr2 Intracellulaire et Extracellulaire Caractérisation Moléculaire et Potentiel Théranostique dans les Cancers Gynécologiques H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Bordeaux École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé Laboratoire de recherche : BoRdeaux Institute of onCology Direction de la thèse : Frédéric DELOM ORCID 0000000246007633 Début de la thèse : 2025-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59 Au cours des dernières années, l'homéostasie de la voie sécrétrice (VS) est apparue comme un élément central dans le développement des cancers, notamment des cancers gynécologiques (ovaire, endomètre, col de l'utérus). Cette voie permet aux cellules tumorales de s'adapter aux perturbations associées aux charges accrues de repliement protéique, conséquences de la transformation tumorale, de l'instabilité génomique ou encore de microenvironnements hostiles. La VS contribue également à la production de sécrétomes spécifiques, agissant à la fois sur les cellules tumorales (mécanismes cis et trans) et sur le stroma, favorisant l'angiogenèse, l'immunosuppression et la formation de niches métastatiques. Dans ce contexte, la famille de protéines Anterior GRadient (AGR), et en particulier AGR2, représente un régulateur clé de la VS. AGR2 exerce des fonctions essentielles dans le réticulum endoplasmique (RE), notamment dans le contrôle qualité des protéines. Dans plusieurs modèles de cancers gynécologiques, AGR2 est également sécrété et acquiert des fonctions oncogéniques, renforçant l'agressivité tumorale. L'objectif principal de cette thèse est de caractériser en profondeur les fonctions intracellulaires et extracellulaires d'AGR2 dans des modèles pertinents de cancers gynécologiques. Ces travaux permettront d'évaluer le potentiel d'AGR2 comme outil théranostique, notamment comme biomarqueur ou cible thérapeutique. Les cellules tumorales modulent activement leur microenvironnement via leur sécrétome. Dans les cancers gynécologiques, ce sécrétome favorise l'inflammation, le remodelage stromal et la dissémination métastatique. AGR2, acteur clé de l'homéostasie du RE, présente également des fonctions extracellulaires importantes. Nos travaux antérieurs ont montré que l'AGR2 extracellulaire peut induire des processus essentiels tels que la transition épithélio-mésenchymateuse (TEM), l'inflammation et la dissémination tumorale. Nous formulons l'hypothèse qu'AGR2 joue un rôle dual dans les cancers gynécologiques :
1. Intracellulaire : maintien de l'homéostasie du RE et contrôle qualité des protéines.
2. Extracellulaire : acquisition de fonctions oncogéniques contribuant à la progression tumorale via la modulation du microenvironnement.
L'objectif de la thèse est d'étudier ces deux facettes, de modéliser les rôles intégrés d'AGR2 et d'évaluer leur pertinence en tant qu'outils théranostiques. Le projet repose sur :
- Des approches in vitro (lignées épithéliales tumorales et non tumorales),
- Des approches in vivo pour analyser la dynamique tumorale en contexte physiologique,
- L'utilisation de techniques : qPCR, immunoprécipitation, analyse d'expression, western blot, électrophorèse, ...
Cette combinaison permettra d'étudier de manière exhaustive le rôle d'AGR2.

Rigueur, motivation, esprit d'équipe et intérêt pour la biologie cellulaire et moléculaire.