Thèse Rôle du Récepteur aux Cannabinoïdes de Type 1 Cb1 des Neurones Glutamatergiques dans la Progression du Glioblastome H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Bordeaux École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé Laboratoire de recherche : BoRdeaux Institute of onCology Direction de la thèse : Antonio PAGANO ZOTTOLA ORCID 0000000195285448 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59 Le glioblastome (GB) est la tumeur cérébrale la plus fréquente chez l'adulte, avec une survie médiane de 15 mois malgré la mise en place des protocoles de chirurgie, radiothérapie et chimiothérapie. Sa progression est étroitement modulée par l'activité des neurones glutamatergiques, qui favorisent la prolifération et l'invasion des cellules tumorales via l'établissement de synapses tumeur-neurone et la libération de neurotransmetteurs. Ces interactions amplifient les courants excitateurs, stimulent électriquement les cellules GB et accélèrent la croissance tumorale tout en perturbant la physiologie cérébrale. Les mécanismes par lesquels les cellules malignes exploitent l'activité neuronale restent cependant largement inexplorés.

Le récepteur aux cannabinoïdes de type 1 (CB1), exprimé sur les neurones glutamatergiques, régule la libération de neurotransmetteurs. Ce projet propose d'évaluer spécifiquement l'impact du CB1 neuronal sur la progression tumorale. L'hypothèse centrale est que l'inhibition de l'activité des neurones glutamatergiques via CB1 pourrait contribuer aux effets antitumoraux des cannabinoïdes.

Par ailleurs, des études récentes suggèrent que les cellules de GB stimulent l'activité synaptique des neurones via le transfert de lactate tumoral. Ce projet vise à vérifier ce phénomène in vivo et à évaluer l'effet de l'activation du CB1, capable de réduire la production de lactate par les cellules tumorales.

Les objectifs sont donc de caractériser le rôle du CB1 dans l'interaction métabolique entre la tumeur et le tissu sain, et de comprendre la contribution du CB1 neuronal à la progression tumorale, en combinant des approches pharmacologiques, génétiques et chimio-génétiques, ainsi que des analyses fonctionnelles.

Cette étude vise à identifier des stratégies ciblant la neuroplasticité glutamatergique afin de ralentir la progression du GB tout en préservant la fonction cérébral. Le glioblastome (GB) est la tumeur cérébrale primaire la plus fréquente chez l'adulte, représentant environ 45 % des cas. Malgré la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie au témozolomide, la récidive tumorale est quasi systématique, avec une survie médiane de seulement 15 mois. La progression du GB est fortement influencée par l'activité neuronale : les neurones glutamatergiques favorisent la prolifération et l'invasion tumorale via la neuroligine-3, le BDNF-TrkB et la formation de synapses neuronales-tumorales (NGS) qui amplifient les courants excitateurs dans les cellules cancéreuses.

Le système endocannabinoïde, et plus particulièrement le récepteur CB1, constitue une cible thérapeutique prometteuse. Le CB1 est exprimé à la fois sur la membrane plasmique (pmCB1) et dans les mitochondries (mtCB1) des neurones, où il régule la libération de neurotransmetteurs et de neuropeptides, l'activité synaptique et le métabolisme mitochondrial. Le CB1 est également présent dans les cellules de GB, où son activation peut moduler le métabolisme tumoral, réduire la production de lactate et limiter l'invasion. Des données récentes suggèrent que le lactate produit par les cellules tumorales stimule l'activité mitochondriale et l'excitabilité des neurones, indiquant que le GB détourne la navette métabolique neurone-astrocyte à son avantage. Bien que les cannabinoïdes aient montré une capacité à réduire la croissance et l'invasion des GB in vivo, le rôle spécifique du CB1 neuronal dans ces effets reste mal compris. Cultures cellulaires
Études in vivo (chirurgie stéréotaxique, essais pharmacologiques et études de comportement) avec possibilité d'accéder à des installations d'électrophysiologie.

Le candidat devra avoir une formation en biologie cellulaire et moléculaire et avoir un intérêt pour la neuro-oncologie et les neurosciences. Il est attendu qu'il soit motivé, qu'il ait un bon esprit d'équipe et de l'expérience dans le travail sur des modèles in vitro et in vivo.