Thèse Voies de Signalisation Soutenant l'État Indifférencié des Cancers du Foie Pédiatriques Mutés ß-Caténine. H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Bordeaux École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé Laboratoire de recherche : BoRdeaux Institute of onCology Direction de la thèse : Violaine MOREAU ORCID 0000000245137022 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59 L'hépatoblastome est la principale tumeur primitive du foie chez l'enfant. Même si plus de 90% de ces tumeurs sont liées à une mutation induisant une activation incontrôlée de la voie Wnt/ß-caténine, ces tumeurs sont hautement hétérogènes (hétérogénéité intra et inter-tumorale) avec des contingents cellulaires plus ou moins différenciés.
Le projet UNDIFF-HB vise à étudier les voies de signalisation qui soutiennent l'état indifférencié des cellules tumorales hépatiques. Grâce à des approches de protéomique tissulaire, nous avons identifié les protéines dérégulées dans les contingents de cellules indifférenciées et différenciées dans les tumeurs hépatique murines et humaines. Sur la base de ces données, nous étudierons des protéines candidates et déterminerons par des approches fonctionnelles (perte et gain de fonction) leur implication dans le maintien de l'état indifférencié des cellules tumorales. Pour cela, nous analyserons leur impact sur l'expression de gènes marqueurs de différenciation. Nous caractériserons l'impact sur la prolifération, la migration, l'invasion mais également la polarité des cellules. Par l'utilisation d'inhibiteurs pharmacologiques disponibles, nous évaluerons le potentiel thérapeutique de leur inhibition et notamment le potentiel à réverter le statut indifférencié des cellules tumorales.
Ce projet devrait nous permettre d'identifier des vulnérabilités pouvant être exploitées pour de nouvelles approches thérapeutiques. Près de 90 % des hépatoblastomes portent des mutations sur le gène codant pour la béta-caténine. Néanmoins, ces tumeurs sont très hétérogènes (hétérogénéité intra et inter-tumorale) avec des contingents cellulaires plus ou moins différentiés. L'état d'indifférenciation est associé à une plus forte agressivité des cellules tumorales. Ainsi, il est important de mieux comprendre les voies de signalisation qui régulent l'état différencié/indifférencié des cellules tumorales afin de pouvoir le contrôler et développer de nouvelles approches thérapeutiques afin de diminuer l'agressivité des tumeurs. Le but de ce projet est de mieux caractériser les voies de signalisation qui soutiennent l'état indifférencié des cellules d'hépatoblastome. Notre objectif est de mieux comprendre la régulation de l'état indifférencié des cellules tumorales en lien avec l'activation de beta-caténine et d'identifier des acteurs de cet état. Grâce à des approches de protéomique tissulaire, nous avons identifié les protéines dérégulées dans les contingents de cellules indifférenciées et différenciées dans les tumeurs murines et humaines. Sur la base de ces données, nous étudierons des protéines candidates et déterminerons par des approches fonctionnelles (perte et gain de fonction) leur implication dans le maintien de l'état indifférencié des cellules tumorales. Pour cela, nous analyserons leur impact sur l'expression de gènes marqueurs de différenciation. Nous caractériserons l'impact sur la prolifération, la migration, l'invasion mais également la polarité des cellules (présence canalicules biliaires). Par l'utilisation d'inhibiteurs pharmacologiques disponibles, nous évaluerons le potentiel thérapeutique de leur inhibition et notamment le potentiel à réverter le statut indifférencié des cellules tumorales.

Forte motivation pour le travail de recherche.
Solides connaissances pratiques ou théoriques de la biologie cellulaire, moléculaire et biochimie.
Intérêt pour l'imagerie cellulaire.
Bases concernant les mécanismes de l'oncogénèse/progression tumorale souhaitables.
Esprit d'équipe.