Thèse Canaux Mécanosensibles et Circulation Pulmonaire H/F - 33

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : Centre de recherche Cardio-Thoracique de Bordeaux
Direction de la thèse : Jean-François QUIGNARD ORCID 0000000305730750
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59

Les processus de mécano-transduction permettent de transformer des stimuli mécaniques (pression, étirement...) en une réponse biologique. Un stimulus clé pour le fonctionnement des cellules vasculaires est la contrainte mécanique générée par le flux sanguin. Les variations de cette contrainte sont détectées par des mécanorecepteurs, qui détectent les forces mécaniques et les traduisent en signaux biochimiques intracellulaires. Les canaux ioniques mécano-sensibles comme les canaux calciques Piezo ou sodiques participent à cette
mécano-transduction. Piezo est un canal neuronal impliqué dans la sensibilité, mais qui est aussi exprimé dans les vaisseaux. Le rôle des flux calciques via Piezo dans la régulation de la physiologie vasculaire (tonus vasculaire, expression de gènes) semble important. Il
pourrait être impliqué dans des pathologies comme l'hypertension pulmonaire, où les contraintes mécaniques sanguines mais aussi celles liées au remodelage de la matrice extracellulaire (augmentation de la rigidité) sont plus importantes conduisant à une altération de la signalisation calcique intracellulaire. Les canaux sodiques et plus particulièrement leur sous-unité beta participe aussi au phénomène de
mécano transduction. Les objectifs de la thèse seront :
-De réaliser une caractérisation moléculaire et fonctionnelle des canaux mécanosensibles dans les cellules vasculaires pulmonaires en condition normale ou pathologique (hypertension pulmonaire) en ciblant plus particulièrement Piezo1 et les canaux sodiques. De caractériser la sensibilité des différentes voies de mécanotransduction en fonction de
la rigidité de la matrice extracellulaire. Nous utiliserons pour cela des matrices artificielles de différentes rigidités obtenues en collaboration avec des équipes de chimistes
-De caractériser les kinases activées par Piezo. Nous avons montré que Akt ou la PI3K impliqué dans la régulation de la NO synthase et donc du tonus vasculaire pouvaient être activés par Piezo et il est nécessaire de caractériser les voies de signalisation entre Piezo1 ou canaux sodiques et ces kinases.
-Le développement d'antagoniste de ces canaux comme Piezo1 est aussi important pour une action thérapeutique et nous avons une collaboration pour caractériser des antagonistes extrait de substance naturelle.

Ces recherches permettront de définir de nouvelles cibles thérapeutiques dans le traitement des maladies de la circulation comme l'hypertension pulmonaire

Les processus de mécano-transduction permettent de transformer des stimuli mécaniques (pression, étirement...) en une réponse biologique. Un stimulus clé pour le fonctionnement des cellules vasculaires est la contrainte mécanique générée par le flux sanguin. Les variations de cette contrainte sont détectées par des mécanorecepteurs, qui détectent les forces mécaniques et les traduisent en signaux biochimiques intracellulaires.
Nous rechercherons l'implication de ces canaux mécano-sensibles (calcique ou sodique) dans la physiopathologie de l'hypertension pulmonaire.

Etude des voies de signalisation dans les cellules vasculaires impliquant des mécanorécepteurs. Implication dans l'hypertension pulmonaire
Les objectifs de la thèse seront :
-De réaliser une caractérisation moléculaire et fonctionnelle des canaux mécano-sensibles dans les cellules vasculaires pulmonaires en condition normale ou pathologique (hypertension pulmonaire) en ciblant plus particulièrement Piezo1 et les canaux sodiques.
De caractériser la sensibilité des différentes voies de mécanotransduction en fonction de la rigidité de la matrice extracellulaire. Nous utiliserons pour cela des matrices artificielles de différentes rigidités obtenues en collaboration avec des équipes de chimistes.
-De caractériser les kinases activées par Piezo. Nous avons montré que Akt ou la PI3K impliqué dans la régulation de la NO synthase et donc du tonus vasculaire pouvaient être activés par Piezo et il est nécessaire de caractériser les voies de signalisation entre Piezo1 ou canaux sodiques et ces kinases.
-De caractériser le mode d'action d'antagonistes de Piezo1 venant de substances naturelles (collaboration avec le laboratoire de pharmacologie de l'université fédérale de la Paraïba, Brésil)

L'approche sera multidisciplinaire par l'étude de l'expression (RT-PCR, Western blot) et de la fonction canalaire (électrophysiologie, imagerie calcique microscopie confocale, western blot avec étude de protéines d'intérêts ainsi que de leurs phosphorylations), ainsi que de la contraction des artères (myographe). L'étude sera effectuée sur des cellules musculaires lisses dissociées ou sur vaisseaux à partir d'animaux contrôles, pathologiques ou invalidés pour ces canaux. Enfin, ces résultats obtenus chez l'animal seront confirmés sur du tissu humain.