Thèse Réactivation de l'Immunité Antitumorale Via l'Axe Pcsk-Complément Nouvelles Perspectives dans le Cancer H/F - 33

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : BoRdeaux Institute of onCology
Direction de la thèse : Virginie DINET ORCID 0000000254580253
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59

La progression, la plasticité et la dissémination des cellules tumorales constituent l'un des défis majeurs de l'oncologie moderne. Malgré les progrès thérapeutiques existants, l'apparition de métastases reste associée à un pronostic défavorable. Dans de nombreux cancers, la résistance à la chimiothérapie, l'échec des immunothérapies et la formation de métastases représentent encore des obstacles majeurs à l'efficacité des traitements. Des mécanismes similaires de remodelage immunitaire sont observés dans plusieurs d'entre eux - cancers du sein, du pancréas, du poumon, mélanome, colorectal ou hépatique - suggérant l'existence de programmes immuno-évasifs partagés.
Les protéines convertases (PCSKs) sont des protéases à sérine capables d'activer, par clivage, une multitude de précurseurs protéiques (facteurs de croissance, molécules d'adhésion, enzymes et médiateurs immunitaires). Par ailleurs, les PCSKs peuvent moduler le microenvironnement immunitaire tumoral en agissant sur les molécules du complément. Leur dérégulation est impliquée dans plusieurs caractéristiques du cancer, telles que la prolifération incontrôlée, l'invasion, le remodelage de la matrice extracellulaire, l'angiogenèse et l'évasion immunitaire.
Le complément, longtemps réduit à un rôle antimicrobien, apparaît comme un régulateur complexe de la dynamique du microenvironnement tumoral. Plusieurs types cellulaires (cellules tumorales, fibroblastes et les macrophages) peuvent produire localement des molécules du complément sous formes matures ou immatures. Une fois activées, les molécules du complément participent à la progression tumorale, notamment via les anaphylatoxines C3a et C5a. Malgré cette activation locale du complément, les cellules tumorales échappent paradoxalement à la lyse induite par le MAC (Membrane Attack Complex) ainsi qu'à l'opsonisation médiée par le C3b et ses récepteurs. Cette capacité d'anti-cytotoxicité repose sur la surexpression de protéines régulatrices du complément, telles que le Facteur H, principal inhibiteur de cette voie. Il empêche la formation de C3a/C3b/C5a et MAC en accélérant la dégradation de C3b.
Dans ce contexte, le projet « MAESTRO » a pour objectif de caractériser les interactions encore méconnues mais potentiellement déterminantes de l'axe PCSK et le système du Complément. Des données préliminaires suggèrent que les convertases PCSKs pourraient moduler l'expression, la maturation ou la stabilité de plusieurs molécules du complément, créant ainsi un nouveau circuit de régulation immunitaire permettant aux tumeurs de tirer profit des signaux pro-inflammatoires du complément tout en se protégeant de ses effets cytotoxiques. Ce projet de recherche vise donc : à Établir une cartographie multi-cancers de la dérégulation PCSK/complément grâce à des approches de transcriptomique spatiale, single-cell RNA-seq et protéomique spatiale ; à Disséquer les fonctions de PCSK via des stratégies CRISPR-KO/CRISPRa et l'utilisation d'organoïdes tumoraux, de co-cultures et de modèles précliniques immunocompétents ; à Découvrir comment les PCSKs influencent l'activation du complément (C3/C5 convertases, C3a/C5a, MAC) et le façonnage du microenvironnement immunitaire ; à Identifier de nouvelles cibles thérapeutiques visant à réarmer le système du complément ou à inhiber les programmes anti-cytotoxiques tumoraux ; à explorer la possibilité de combiner les inhibiteurs de PCSKs, les inhibiteurs du complément ou les modulateurs du complément pour stimuler la réponse antitumorale. À terme, cette recherche pourrait révéler un nouvel axe de vulnérabilité partagé par plusieurs cancers, ouvrant la voie au développement de stratégies innovantes permettant de lever les freins immunitaires, de réactiver la cytotoxicité du complément, et de renforcer l'efficacité des traitements existants.

This topic is part of the search for new therapeutic targets in cancer. Despite advances in treatment, cancer is often associated with a poor prognosis, particularly due to the development of metastases. A better understanding of the mechanisms involved in tumor initiation and progression is therefore a major public health issue. This research project aims to characterize the role of PCSK (proprotein convertase subtilisin/kexin) convertases in modulating the tumor microenvironment, which has a significant influence on the fate of cancer cells. PCSK convertases family is key regulator of post-transcriptional translation, protein maturation, and cell signaling. They are increasingly recognized for their role in modulating immune proteins, particularly in regulating the complement system. Once activated, the complement system can modulate the effects of the tumor microenvironment, most often promoting a pro-tumor effect. Surprisingly, the cytotoxic molecules produced by the complement do not generate the expected anti-tumor effect. A precise balance between complement activation and regulation is therefore essential to avoid deleterious processes such as chronic inflammation or immune evasion by cancer cells.
Understanding how PCSKs influence the maturation of key components of complement activation (C3, C5, or their regulators) could reveal new mechanisms of tumor evasion and identify innovative therapeutic targets.

1. Characterize the expression, activity, and partner(s) of PCSKs in cell and tumor models
2. Characterize the functional impact of PCSKs on complement homeostasis (activation, amplification, regulation) in vitro and in vivo in cancer.
3. Evaluate the consequences of PCSK-mediated modulation of complement activation on antitumor immune responses, local inflammation, and tumor progression (proliferation, migration, invasion, cell death).

The thesis will require a combination of approaches:
- Proteomic analyses and identification of PCSK-dependent substrates including associated signaling pathways.
- CRISPR-Cas9, siRNA, morpholino and site-directed mutagenesis models (in mice and zebrafish) to achieve loss- or gain-of function of PCSKs and/or its partners
- Lentiviral infection of human and murine cell lines for use in murine models, tumor organoids, and zebrafish models.
- Functional complement assays (C3/C5 convertase tests, quantification of C3a, C5a, C3b, and factor H, and assessment of MAC formation)
- Analysis of pro- and anti-tumor biological processes including proliferation, migration, tumor invasion, cell death.
- Spatial transcriptomic and proteomic analysis.
- Imaging, flow cytometry and additional advanced cell analysis methods.