Thèse Cibler les Vulnérabilités Métaboliques des Cellules Souches Cancéreuses du Glioblastome H/F - 33

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : BoRdeaux Institute of onCology
Direction de la thèse : Ahmad CHARANEK
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59

Le glioblastome (GB) est la tumeur cérébrale primitive la plus fréquente et la plus agressive chez l'adulte. Malgré les stratégies thérapeutiques multimodales actuelles, incluant une résection chirurgicale maximale suivie d'une chimiothérapie par témozolomide (TMZ) et d'une radiothérapie (IR), le GB demeure incurable, avec une survie médiane d'environ 15 mois. Les principaux défis à l'origine de l'échec thérapeutique sont liés à l'hétérogénéité inter- et intra-tumorale, à la résistance aux traitements et aux rechutes.
Un contributeur majeur à la résistance aux traitements est une sous-population hautement plastique de cellules tumorales appelée cellules souches du GB (GSCs). Les GSCs possèdent des capacités d'auto-renouvellement, une invasivité accrue et une résistance aux thérapies, leur permettant de survivre aux traitements et de conduire la récidive tumorale. Il est donc essentiel d'élucider les mécanismes soutenant la survie et la persistance des GSCs afin de développer des thérapies plus efficaces contre le GB.
Des données croissantes indiquent que les GSCs présentent un programme métabolique distinct de celui des cellules tumorales plus différenciées. En particulier, certaines sous-populations de GSCs à cycle lent dépendent préférentiellement de la phosphorylation oxydative mitochondriale (OXPHOS) plutôt que de la glycolyse. Soutenant le rôle central du métabolisme mitochondrial dans la biologie des GSCs, nous avons identifié un pool mitochondrial du récepteur de l'oncostatine M interagissant avec le complexe I de la chaîne respiratoire, ce qui augmente l'activité OXPHOS dans les GSCs et favorise leur résistance à l'IR (Sharanek et al., 2020, Nat Comm). En parallèle, nous avons montré que l'inhibition pharmacologique de l'OXPHOS à l'aide du mubritinib altère sélectivement la viabilité des GSCs et les sensibilise à l'IR et au TMZ (Burban et al., 2025, EMBO Mol Med). Ensemble, ces résultats suggèrent que le métabolisme mitochondrial constitue une vulnérabilité thérapeutique exploitable dans les GSCs.
Cependant, les GSCs se caractérisent par une hétérogénéité et une plasticité métaboliques prononcées. Une question majeure demeure sans réponse : comment l'hétérogénéité intercellulaire de l'activité mitochondriale façonne-t-elle les programmes métaboliques des GSCs, leur comportement fonctionnel et l'agressivité tumorale ?
Dans ce projet, nous faisons l'hypothèse que l'hétérogénéité intrinsèque de l'activité mitochondriale génère des sous-populations de GSCs fonctionnellement distinctes, présentant des dépendances métaboliques spécifiques pouvant être ciblées thérapeutiquement. Pour tester cette hypothèse, nous utiliserons des modèles de GSCs dérivés de patients, stratifiés selon leur potentiel de membrane mitochondriale par cytométrie en flux. Ces sous-populations seront analysées à l'aide d'approches fonctionnelles, métaboliques et génétiques intégrées.
Dans un premier temps, nous déterminerons comment les différences d'activité mitochondriale influencent le comportement des GSCs, notamment leur prolifération, leur potentiel tumorigène et leur réponse aux traitements standards. Dans un second temps, nous appliquerons des analyses transcriptomiques, protéomiques et métabolomiques afin d'identifier des dépendances métaboliques spécifiques à chaque sous-population de GSCs définie par son activité mitochondriale. Cette approche intégrative permettra d'identifier des vulnérabilités métaboliques exploitables, pouvant être ultérieurement ciblées dans des stratégies thérapeutiques combinatoires rationnelles visant à surmonter la résistance des GSCs.
Les résultats de ce projet amélioreront notre compréhension du rôle de l'hétérogénéité métabolique dans la survie des GSCs et leur résistance aux traitements. Ce travail est hautement innovant et cliniquement pertinent, car il posera les bases du développement de nouvelles stratégies thérapeutiques fondées sur le métabolisme, afin d'améliorer le pronostic des patients atteints de GB.

Le glioblastome (GB) est la tumeur cérébrale primaire la plus fréquente et la plus agressive chez l'adulte avec un pronostic clinique extrêmement défavorable et une survie qui dépasse rarement 15 mois après le diagnostic. Les principaux défis dans la gestion clinique des tumeurs GB résident dans leur résistance intrinsèque aux thérapies actuellement appliquées, ce qui conduit à la rechute tumorale. Les tumeurs GB contiennent une population de cellules souches initiatrices de tumeur, appelées cellules souches de glioblastome (GSC), qui possèdent des propriétés leur permettant de développer une résistance, d'envahir les tissus cérébraux et de développer un phénotype hyper-agressif. Ainsi, éradiquer les GSC dans la masse tumorale représente une approche prometteuse pour lutter contre le glioblastome.

Les principales méthodes utilisées seront :
- Culture cellulaire
- Cytométrie en flux
- Analyse métabolique
- Tests de prolifération
- Tests d'invasion
- Génération de knock-out par CRISPR/Cas9
- RT-qPCR
- Western blot
- Immunofluorescence
- Microscopie
- Analyse de données transcriptomiques, métabolomiques et protéomiques
- Modèles in vivo : chirurgie stéréotaxique, traitements, suivi des animaux et imagerie