Thèse Rôle Protecteur des Interférons de Type I dans l'Atteinte Microvasculaire Cérébrale Hypertensive H/F - 33

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : Biologie des maladies cardiovasculaires
Direction de la thèse : Thierry COUFFINHAL ORCID 0000000292172533
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59

L'hypertension artérielle (HTA) est la cause principale des maladies des petites artères cérébrales, menant aux AVC et aux démences vasculaires. Malgré les traitements antihypertenseurs, un risque résiduel important de déclin cognitif persiste. Ce projet de thèse explore un nouveau concept de 'résilience neurovasculaire' médié par l'immunité innée.

Nos données préliminaires montrent qu'une activation de l'interféron de type I (IFN-I) protège la barrière hémato-encéphalique (BHE). À l'aide d'un modèle murin comparatif (souris C57 résistantes vs Sv129 sensibles), nous avons identifié que la perte de signalisation IFN-I est associée à la rupture de la BHE et au déclin cognitif.

L'objectif de cette thèse est de démontrer la causalité de cette protection. Le doctorant utilisera des modèles de souris génétiquement modifiées (KO inductibles et activation spécifique par le système cGAS-STING) pour :

- Tester si la signalisation IFN-I endothéliale est nécessaire et suffisante pour maintenir l'intégrité de la BHE.
- Identifier par transcriptomique (single-cell et spatiale) les mécanismes moléculaires et les interactions entre les cellules de l'unité neurovasculaire (endothélium, microglie, astrocytes).

Ce travail fondamental ouvrira la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques ciblant la protection vasculaire au-delà de la simple baisse de la pression artérielle.

L'hypertension artérielle (HTA) est le principal facteur de risque des maladies des petites artères cérébrales, qui constituent le substrat majeur des AVC et des démences vasculaires. Bien que le contrôle de la pression artérielle réduise le risque global, il ne parvient pas à prévenir totalement les dommages microvasculaires et le déclin cognitif.

Un paradoxe majeur réside dans l'hétérogénéité de la réponse à l'HTA : certains individus font preuve d'une résilience remarquable, tandis que d'autres développent des lésions sévères. Le projet repose sur l'hypothèse que cette résilience est dictée par des signaux moléculaires endogènes protégeant la barrière hémato-encéphalique (BHE).

Le rôle des interférons de type I (IFN-I) dans la biologie vasculaire est complexe. Si leur activation chronique favorise l'athérosclérose des gros troncs artériels , nos travaux préliminaires suggèrent qu'un niveau basal, d'IFN-I est indispensable à l'homéostasie cérébrale. Dans un modèle murin de susceptibilité génétique, nous avons observé :

Une signature transcriptomique spécifique : Les souris sensibles (Sv129) présentent une régulation à la baisse massive de la voie IFN- et des gènes stimulés par l'interféron (ISG) sous HTA, contrairement aux souris résistantes (C57).
Un lien avec l'intégrité jonctionnelle : Cette perte de signalisation IFN-I est corrélée à une chute de la protéine de jonction serrée Claudine-5, entraînant une fuite de la BHE.
Une réversibilité pharmacologique : L'activation de la voie cGAS-STING par un agoniste (DMXAA) restaure cette protection et prévient la rupture de la BHE sans modifier la pression artérielle.

1. Démontrer le rôle protecteur de l'IFN-I endothélial contre les lésions de la BHE.
2. Identifier les populations cellulaires (microglie, astrocytes) médiant cet effet via des approches multi-omiques

Le projet doctoral utilisera une approche de génétique fonctionnelle inductible et de transcriptomique de pointe pour disséquer les mécanismes de cette protection.

1. Induction de l'HTA et modèles murins
Protocole d'HTA : Administration d'Angiotensine II (600 ng/kg/min) pendant 4 semaines via des minipompes osmotiques.

Modèles de perte de fonction (C57) : Utilisation de souris IFNAR1
fl/fl Cre-ERT2 pour déléter le récepteur à l'IFN de manière inductible (via tamoxifène) dans l'endothélium (Cdh5), la microglie (Cx3cr1) ou les astrocytes (Aqp4).

Modèles de gain de fonction (Sv129) : Utilisation de souris cGAS
R241E permettant une activation constitutive faible de la voie IFN-I, pour tester si cette activation restaure la résilience chez les souris normalement sensibles.

2. Évaluation de la barrière hémato-encéphalique et phénotypage

Perméabilité de la BHE (Critère principal) : Quantification de l'indice de perméabilité par injection de dextran fluorescent de 3 kDa.
Analyse de l'Unité Neurovasculaire : Immunomarquages (IHC) et qPCR pour évaluer l'intégrité des jonctions serrées (Claudine-5, ZO-1) et l'activation gliale (Iba1, CD206).

Fonction Cognitive : Évaluation de la mémoire spatiale par le test du labyrinthe aquatique de Morris (Morris Water Maze).

3. Caractérisation moléculaire et transcriptomique

Mapping Cellulaire : Réalisation de RNA-seq sur cellule unique (scRNA-seq) et de transcriptomique spatiale à J7 de l'HTA pour identifier les patrons de réponse à l'IFN-I et les communications intercellulaires.

Score IFN Murin : Développement d'un score standardisé basé sur des panels d'ISG, permettant de comparer les données murines aux signatures protéomiques humaines (score MIRO) étudiées par les autres partenaires du consortium.