Thèse Modulation Noradrénergique de l'Intégration Sensorimotrice Lors du Traitement de l'Information Douloureuse H/F - 33

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : Institut de neurosciences cognitives et intégratives d'Aquitaine
Direction de la thèse : Maria-Carmen MEDRANO ORCID 0000000303854119
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59La douleur, qu'elle soit aiguë ou chronique, ne se limite pas à une expérience sensorielle isolée mais engage des interactions complexes entre les systèmes sensoriels, moteurs et cognitifs. Lorsque la douleur devient chronique, elle s'accompagne fréquemment de troubles moteurs, attentionnels et émotionnels, traduisant une altération profonde des mécanismes d'intégration sensori-motrice et de neuromodulation au sein du système nerveux central.
Le locus coeruleus (LC), principale source de noradrénaline du système nerveux central, occupe une position stratégique dans le contrôle de la douleur. Il est bien établi que les projections noradrénergiques descendantes du LC vers la moelle épinière dorsale exercent un effet inhibiteur puissant sur la transmission nociceptive en conditions de douleur aiguë. En revanche, le rôle de ce système dans la douleur chronique reste largement incompris. Des données suggèrent qu'une dérégulation de l'activité du LC pourrait non seulement altérer les mécanismes endogènes d'inhibition de la douleur, mais également contribuer activement à la chronicisation de la douleur. Il demeure toutefois incertain si ces effets résultent principalement d'une modification des projections spinales du LC, de ses connexions corticales, notamment avec le cortex cingulaire (CC) et le cortex moteur primaire (M1), ou d'une interaction dysfonctionnelle entre ces différents niveaux.
Par ses projections diffuses vers la moelle épinière et de vastes territoires corticaux, le LC module l'excitabilité cortico-spinale ainsi que la fonction motrice. Or, la fonction motrice est fréquemment altérée au cours des états de douleur chronique, une perturbation qui pourrait être directement liée à une dysrégulation du contrôle noradrénergique exercé par le locus coeruleus sur l'excitabilité cortico-spinale.
L'hypothèse centrale de ce projet est qu'une communication noradrénergique altérée entre le LC, le CC, le M1 et la moelle épinière contribue aux déficits sensoriels, moteurs et attentionnels observés dans la douleur chronique. Mieux comprendre l'organisation fonctionnelle du LC et ses voies de communication permettra d'identifier les mécanismes par lesquels la noradrénaline participe soit au contrôle, soit à la chronicisation de la douleur.
L'objectif général du projet est de relier la dynamique du LC à la modulation du contrôle nociceptif et moteur à travers trois axes complémentaires. Le premier vise à identifier les sous-populations de neurones noradrénergiques du LC impliquées dans le contrôle sensori-moteur et leur réorganisation dans un modèle murin de douleur chronique. Le second explore, chez la souris, le rôle causal de la neuromodulation noradrénergique dans l'intégration sensori-motrice à l'aide de stimulations corticales, de mesures nociceptives et motrices, de pupillométrie et de manipulations ciblées de l'activité LC-cortex. Enfin, le troisième axe adopte une approche translationnelle chez l'humain, combinant stimulation magnétique transcrânienne et mesures physiologiques afin d'identifier des biomarqueurs de la modulation noradrénergique et d'évaluer son impact sur la motricité et la perception douloureuse.
En combinant approches fondamentales et translationnelles, ce projet ambitionne de relier la physiologie neuronale aux comportements moteurs et aux processus attentionnels, et de mieux comprendre comment les altérations de la neuromodulation noradrénergique participent à la chronicisation de la douleur et à ses comorbidités. À terme, ces travaux pourraient guider le développement de stratégies de neuromodulation ciblée, notamment par TMS, visant à restaurer la fonction motrice et à soulager la douleur chronique.

Recherche fondamentale en neurosciences, visant à comprendre les mécanismes de neuromodulation impliqués dans l'intégration sensorimotrice et le contrôle de la douleur, aboutissant à des résultats physiologiques et comportementaux mesurables

Objectif 1 - Identifier les sous-populations de neurones noradrénergiques du LC impliquées dans le contrôle sensori-moteur et leur réorganisation dans la douleur chronique

Objectif 2 - Explorer la neuromodulation noradrénergique de l'intégration sensori-motrice dans la douleur chronique

Objectif 3 - Étudier la neuromodulation noradrénergique (pupillometrie) de la nociception chez l'humain

Approches anatomiques et de traçage
-Injections rétrogrades et antérogrades pour le traçage des projections noradrénergiques LC-cortex cingulaire-cortex moteur primaire-moelle épinière
-Cartographie des sous-populations neuronales du locus coeruleus selon leurs cibles anatomiques
Approches électrophysiologiques
-Enregistrements électrophysiologiques ex vivo par patch-clamp sur coupes de tronc cérébral
-Caractérisation des propriétés intrinsèques et synaptiques des neurones noradrénergiques du locus coeruleus
Analyses morphologiques et fonctionnelles
-Comparaison des altérations electrophysiologiques des neurones du LC (in vivo, animal anesthésié) induites par la douleur
Modèles animaux et comportements
-Modèle murin de douleur neuropathique et de douleur inflamatoire
-Tests nociceptifs mécaniques (von Frey)
-Évaluation des réponses motrices et réflexes (réflexe H)
Stimulation et neuromodulation
-Stimulation corticale ciblée du cortex cingulaire et du cortex moteur primaire chez la souris
-Manipulations pharmacologiques de la transmission noradrénergique
-Manipulations chémogénétiques ciblées (DREADDs) des connexions LC-cortex
Mesures physiologiques : autonomiques
-Pupillométrie comme indicateur de l'activité noradrénergique du locus coeruleus, enregistrement du rythme cardiaque, respiration)
Approches translationnelles chez l'humain
-Stimulation nociceptive mécanique (von Frey), messure de la réponse pupillaire et enregistrement des potentiels évoqués moteurs (PEM)
-Enregistrement de l'activité du système nerveux autonome (rythme cardiaque, respiration)
Stimulation magnétique transcrânienne (TMS) ciblant le cortex cingulaire et le cortex moteur primaire