Thèse Contrôle Extracellulaire de l'Échappement à la Sénescence au Cours des Premières Étapes de l'Initiation Tumorale Épithéliale H/F - 33

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : BoRdeaux Institute of onCology
Direction de la thèse : Delphine FESSART ORCID 0000000175665670
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59

La sénescence cellulaire constitue une barrière essentielle à la transformation tumorale en réponse à des stress oncogéniques ou thérapeutiques. Dans les tissus épithéliaux, elle empêche l'expansion de cellules potentiellement transformées via un arrêt prolifératif stable et l'activation d'un phénotype sécrétoire inflammatoire (SASP). Néanmoins, de nombreuses lésions précoces parviennent à contourner cette barrière, suggérant l'existence de mécanismes actifs d'échappement à la sénescence encore mal compris.
Si les régulations intracellulaires de la sénescence ont été largement étudiées, le rôle des signaux extracellulaires produits par les cellules épithéliales stressées demeure peu exploré. Des travaux récents du laboratoire ont démontré que la protéine AGR2, classiquement localisée dans le réticulum endoplasmique, est également sécrétée et agit comme un puissant facteur extracellulaire anti-sénescence. Sa perte induit une sénescence prématurée, tandis que sa forme extracellulaire est nécessaire et suffisante pour inhiber la sénescence induite par l'oncogène (OIS) et par les traitements (TIS).
Ce projet de thèse vise à identifier et caractériser les mécanismes moléculaires par lesquels des protéines extracellulaires, en particulier AGR2, contrôlent l'échappement à la sénescence lors des premières étapes de l'initiation tumorale épithéliale. Le doctorant étudiera l'identification de facteurs sécrétés anti-sénescence, leurs récepteurs et voies de signalisation, leur rôle fonctionnel dans des modèles cellulaires et organoïdes de sénescence, ainsi que leur pertinence clinique à partir d'échantillons de patients. Ce travail établira un nouveau cadre conceptuel de régulation extracellulaire de la sénescence et ouvrira des perspectives translationnelles en oncologie.

La sénescence cellulaire est reconnue comme une barrière majeure à l'initiation tumorale, activée précocement en réponse à des stress oncogéniques, génotoxiques ou thérapeutiques. Dans les tissus épithéliaux, cette réponse tumoro-suppressive repose sur l'activation coordonnée de voies intracellulaires conduisant à un arrêt prolifératif durable et à l'établissement d'un phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP), capable de remodeler le microenvironnement tissulaire.
Bien que les mécanismes intracellulaires de la sénescence soient aujourd'hui bien caractérisés, les processus extracellulaires modulant cette réponse restent encore insuffisamment explorés. En particulier, le rôle des facteurs sécrétés par les cellules épithéliales soumises à un stress oncogénique dans le contrôle de l'entrée, du maintien ou de l'échappement à la sénescence demeure largement méconnu. Cette lacune est d'autant plus importante que l'échappement à la sénescence représente un événement critique dans la transition entre lésions bénignes et états pré-malignes.
Des travaux récents du laboratoire ont permis d'identifier la protéine AGR2 comme un régulateur extracellulaire clé de la sénescence. Initialement décrite comme une protéine résidente du réticulum endoplasmique, AGR2 est également sécrétée et agit de manière autocrine et paracrine pour inhiber la sénescence induite par l'oncogène (OIS) et par les traitements (TIS). L'inhibition de sa forme extracellulaire réactive les programmes de sénescence et le SASP, mettant en évidence un mode de régulation non canonique de la sénescence basé sur la communication extracellulaire.
Ce projet s'inscrit dans ce contexte émergent et propose d'étendre ce concept en postulant que d'autres protéines extracellulaires, induites lors des phases précoces de stress cellulaire, contribuent à la création d'un microenvironnement permissif favorisant l'échappement à la sénescence. L'identification et la caractérisation de ces signaux extracellulaires permettront de mieux comprendre les événements initiaux de l'initiation tumorale épithéliale et d'ouvrir de nouvelles perspectives diagnostiques et thérapeutiques ciblant la sénescence.

-Identifier/valider des protéines extracellulaires suppressives de la sénescence
-Décrypter les voies de signalisation anti-sénescence associées
-Comprendre leur rôle dans l'échappement à l'OIS et à la TIS
-Évaluer leur valeur comme biomarqueurs et cibles thérapeutiques précoces

-Modèles cellulaires de sénescence (OIS, TIS)
-Cultures 3D et organoïdes épithéliaux
-Analyses de sécrétome et protéomique
-Approches fonctionnelles (perte/gain de fonction)
-Analyses transcriptomiques et biochimiques
-Validation sur échantillons cliniques