Thèse Role du Métabolisme Lipidique dans l'Étiologie des Pathologies Psychiatriques Implication de la Ipla2 H/F - 33

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : Nutrition et Neurobiologie Intégrée
Direction de la thèse : Pierre TRIFILIEFF ORCID 0000000278939697
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59

Les déficits du traitement de la récompense et des fonctions exécutives font partie d'un spectre symptomatique commun à plusieurs pathologies psychiatriques telles que la schizophrénie, les troubles bipolaires ou la dépression majeure, et ce en lien avec un
dysfonctionnement de la transmission mésocorticolimbique dopaminergique. Ceci suggère l'existence de mécanismes pathogéniques communs. Dans ce contexte, une altération du métabolisme des acides gras polyinsaturés (AGPI) a été décrite dans ces pathologies. Or,
plusieurs études dont les nôtres, démontrent une vulnérabilité de la transmission dopaminergique à une diminution du statut en AGPI n-3. Cependant, l'origine de la déficience en AGPI n-3 dans les troubles psychiatriques reste largement inconnue, et le lien de causalité avec des dimensions symptomatiques spécifiques reste à établir.
Nous étudierons l'effet de manipulation de l'activité de l'enzyme iPLA2 spécifiquement dans les neurones dopaminergiques. iPLA2 est centrale pour le métabolisme des AGPI et des polymorphismes ont été identifiés comme associés au développement de pathologies
psychiatriques. En utilisant des techniques neurobiologiques de pointe (imagerie in vivo, optogénétique, chémogénétique) couplées à des tâches comportementales élaborées (conditionnement opérant) chez la souris, nous identifierons comment la manipulation de la iPLA2 affecte la dynamique dopaminergique mésocorticolimbique et les comportements associés. Afin d'identifier des cibles cellulaires et moléculaires, nous déterminerons comment les modifications de la iPLA2 affecte le translatome et le synaptome des projections mésocorticolimbiques. Nous déterminerons également si une supplémentation en AGPI n-3 peut contrecarrer les effets des manipulations de iPLA2.
Ce projet permettra d'établir une relation causale entre l'activité de iPLA2 et les dimensions symptomatiques des troubles psychiatriques. Les taux d'AGPI étant facilement modifiables, ce projet ouvrira la voie à de nouvelles stratégies pour prévenir ou atténuer des symptômes psychiatriques spécifiques.

Consistent clinical findings reveal that a common endophenotype of MDD, BP and SCZ is an alteration in polyunsaturated fatty acids (PUFA) metabolism. PUFAs are main constituents of the brain where they serve as regulators of neurotransmission. Substantial body of clinical evidence highlighted the existence of a correlation between reduced PUFA levels and intensity of symptoms. However the causal link between n-3 PUFA biostatus and the symptomatology of psychiatric disorders remain sparse.
In this context, we demonstrated that perinatal deficiency in n-3 PUFA impairs incentive processes linked to an alteration of DA D2 receptor-dependent transmission and DA dynamics. We gathered evidence that n-3 PUFA deficient animals display executive function deficits, together with blunted DA transmission in the medial prefrontal cortex. These data highlight that n-3 PUFAs availability severely impacts the functionality of DA-dependent transmission, that could contribute to the etiology of specific symptomatic dimensions of psychiatric disorders. The causes for decreased n-3 PUFA levels in psychiatric disorders are largely unclear. Various studies suggest that it could originate from polymorphisms in genes involved in PUFA metabolism. A main candidate is the calcium-independent phospholipase A2 (iPLA2). iPLA2 displays preference for the brain-enriched n-3 PUFA docosahexaenoic acid (DHA) and several polymorphisms or altered activity of this enzyme have been
found in psychiatric disorders. Interestingly, DA transmission seems to be particularly sensitive to iPLA2 loss-of-function. However, whether and how iPLA2 loss-of-function in DA neurons is sufficient to mimic symptomatic-relevant behavioral dimensions has not been
explored yet.

Aim 1. We recently identified structures associating DA varicosities with excitatory or inhibitory synapses into synaptic hubs. To shed light on molecular targets associated to PUFA alterations, we will study how manipulation of PUFA status and iPLA2 loss-of-function
selectively in DA neurons impact the lipidome and proteome of DA hub synapses. Using immunofluorescence coupled with superresolution microscopy we will monitor the occurrence and proportion of hub-synapses formed with effector inputs in dopaminoceptive regions.
Aim 2. Our preliminary data show that n-3 PUFA deficiency blunts DA transmission and restoring PUFA levels selectively in DA neurons rescues DA dynamics. Using calcium sensors in midbrain DA neurons or DA sensors in the ventral striatum and medial prefrontal cortex coupled with fiber photometry, we will decipher how modulating PUFAs and iPLA2 loss-of-function selectively in DA neurons impact DA dynamics during discrete behavioral epochs related to incentive processes and cognitive flexibility using operant conditioning-based tasks.
Aim 3. We found that n-3 PUFA deficiency perturbs incentive processes as well as the ability to adapt to changes in action-outcome contingencies. Transgenically restoring PUFA status in dopaminergic or dopaminoceptive neuronal subpopulations is sufficient to prevent these behavioral impairments. We will explore to which extent PUFA manipulation or iPLA2 loss-of-function in DA neurons recapitulate such behavioral phenotypes and whether dietary supplementation can prevent these deficits.