Thèse Mécanismes Synaptiques et Dynamiques Neuronales Sous-Tendant la Mémoire de Travail une Approche Intégrée In Vivo et Ex Vivo H/F - 33

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : Institut Interdisciplinaire de Neurosciences
Direction de la thèse : Frédéric LANORE ORCID 0000000343166855
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59

La mémoire de travail (MT) est un processus cognitif clé permettant le maintien et la manipulation transitoire d'informations sur des échelles de temps de l'ordre de la seconde. Elle joue un rôle central dans l'intégration des informations sensorielles et la sélection d'actions, en lien avec la mémoire à long terme. Les cortex préfrontal dorsomédian (dmPFC) et pariétal postérieur (PPC) sont reconnus comme des acteurs majeurs de la MT, avec des neurones du dmPFC exhibant une activité persistante et sélective, corrélée à la performance comportementale. Ces observations ont inspiré les théories des réseaux attracteurs, où des états stables d'activité neuronale (états attracteurs) encoderaient l'information. Cependant, les mécanismes synaptiques et cellulaires sous-jacents, ainsi que la dynamique des réseaux corticaux, restent mal compris. Malgré les avancées théoriques, la contribution relative de la connectivité synaptique (récurrente vs inter-aires, excitatrice vs inhibitrice) et de la dynamique synaptique (ratio AMPA/NMDA, plasticité à court terme) durant la MT n'a jamais été étudiée expérimentalement de manière approfondie. Quelles propriétés synaptiques pilotent l'activité liée à la MT et sa persistance sur des échelles de temps courtes, à l'échelle de la seconde ? Un défi majeur réside dans l'identification et l'exploration in vivo des synapses des neurones engagés dans la MT. Les objectifs de ce projet visent à identifier les populations neuronales impliquées dans la MT, déterminer les propriétés synaptiques et cellulaires des réseaux de neurones impliqués sous-tendant la MT en combinant des approches d'électrophysiologie ex vivo, in vivo et d'optogénétique et de tester expérimentalement les prédictions des modèles théoriques sur le rôle des mécanismes synaptiques dans la persistance de l'activité neuronale. Au laboratoire, nous avons développé une tâche comportementale tête fixée de réalité virtuelle couplée à de l'électrophysiologie haute densité et de l'optogénétique ce qui nous permet de corréler l'activité neuronale au comportement de la souris. Nous avons également mis en place des outils moléculaires permettant d'identifier les neurones engagés lors la MT in vivo. Ce marquage, couplée à de l'électrophysiologie ex vivo, nous permettra de caractériser les propriétés fonctionnelles des synapses des neurones activés pendant la MT. Nous émettons l'hypothèse que le renforcement des connexions excitatrices récurrentes renforcées définissent les assemblées neuronales maintenant l'information pendant la MT et que la dynamique synaptique, i.e. plasticité à court terme, façonne les différents types de pattern d'activité que l'on observe in vivo. En combinant nos approches électrophysiologiques ex vivo et in vivo, nos outils génétiques et moléculaires à de la modélisation, notre projet vise à identifier les populations de neurones engagés durant la MT et de déterminer les mécanismes synaptiques et cellulaire qui sous-tendent la MT.

La mémoire de travail (MT) est un processus cognitif particulièrement adapté à l'étude du lien entre la physiologie synaptique et la fonction des réseaux neuronaux, car elle nécessite le maintien transitoire d'informations sur de courtes périodes, de l'ordre de quelques secondes. Elle fait le pont entre le traitement sensoriel rapide (millisecondes) et la rétention en mémoire à long terme (jours). Notre objectif est d'élucider comment les propriétés synaptiques donnent naissance à des schémas d'activité neuronale dans la MT, ce qui pourrait révéler des principes fondamentaux reliant la physiologie synaptique et l'activité de réseaux.
La MT implique un vaste réseau distribué d'aires corticales et sous-corticales, parmi lesquelles le cortex préfrontal dorsomédian (dmPFC) et le cortex pariétal postérieur (PPC) sont reconnus comme des acteurs clés du traitement de la MT. Les neurones du dmPFC présentent des schémas d'activité persistants et sélectifs selon le contexte, corrélés avec la performance en MT, suggérant que des dynamiques neuronales soutenues soutiennent le maintien temporaire de l'information. Ces observations ont motivé les théories des « réseaux attracteurs », selon lesquelles des stimuli externes peuvent activer des mémoires encodées sous forme de schémas stables d'activité neuronale (états attracteurs). Dans ces modèles, les schémas d'activité sont déterminés par la connectivité synaptique du réseau, où les neurones co-activés partagent une connectivité excitatrice plus forte.
Cette vision a été mise à jour par des modèles attracteurs soulignant le rôle crucial de la composante NMDA et de l'équilibre excitation/inhibition (E/I) dans ces connexions. Des études ont proposé qu'une cinétique lente de la facilitation synaptique pouvait stabiliser l'état de décharge persistante et augmenter la capacité de mémoire dans les modèles attracteurs. Une autre alternative est que l'information spécifique à un stimulus pourrait être maintenue par de l'activité synaptique facilitatrice, en l'absence d'activité persistantes et spécifiques au stimulus pendant la période de délai. Cette dernière hypothèse s'aligne avec de récentes données montrant que l'activité pendant la période de délai en MT peut être organisée en paquets de décharges transitoires et structurés temporellement, plutôt qu'en une activité stable.
Malgré une abondance de travaux théoriques sur la diversité des paramètres synaptiques potentiellement impliqués dans la MT, la contribution relative de la connectivité synaptique (récurrente vs inter-aires, excitatrice vs inhibitrice) et de la dynamique synaptique (ratio AMPA/NMDA, plasticité à court terme) n'a jamais été étudiée expérimentalement. Cela laisse sans réponse les questions suivantes : Quelles sont les propriétés synaptiques qui pilotent l'activité liée à la MT et sa persistance sur des échelles de temps de plusieurs secondes ? Un obstacle majeur a été la difficulté d'identifier et d'étudier l'amplitude des réponses synaptiques et les propriétés de plasticité à court terme des synapses des neurones engagés dans la MT in vivo.
De nouveaux outils moléculaires, comme Cal-Light ou CaMPARI2, permettent désormais le marquage dépendant de l'activité des neurones dans une fenêtre temporelle définie in vivo, ce qui rend possible la caractérisation de leurs propriétés fonctionnelles et de leur connectivité ex vivo. Cela ouvre la voie à tester expérimentalement les prédictions issues des modèles sur la manière dont des mécanismes synaptiques spécifiques soutiennent des schémas d'activité neuronales persistantes et/ou en paquets dans des réseaux corticaux distribués pendant la MT.
Nous émettons l'hypothèse que les schémas d'activité neuronale maintenant l'information en MT émergent de l'influence combinée de synapses excitatrices récurrentes renforcées et de propriétés synaptiques dynamiques. Nous proposons que des connexions récurrentes plus fortes définissent des assemblées neuronales maintenant l'information pendant la période de délai de la MT, tandis que la dynamique synaptique façonne leur schéma d'activité : de l'activité en paquets via une transmission rapide et facilitatrice, ou une activité persistante via des mécanismes synaptiques plus lents (par exemple, via une augmentation de la conductance NMDA).
Pour tester cette hypothèse, nous combinerons des approches comportementales, de l'électrophysiologie in vivo et ex vivo, ainsi que de la modélisation. Nous mettrons en place des outils de photo-marquage dépendant de l'activité, comme Cal-Light, pour exprimer des opsines dans les neurones activés pendant les périodes de délai. En complément, nous utiliserons CaMPARI2 pour caractériser ces mêmes neurones ex vivo et évaluer leurs propriétés synaptiques fonctionnelles.

Comportement
Chirurgies stéréotaxiques et implantatoires
Electrophysiologie in situ et in vivo
Imagerie in vivo
Analyse de données par machine-learning et IA