Thèse Caractérisation Multiomique de la Réceptivité Endométriale chez des Patientes en Échec d'Implantation en Fécondation In Vitro H/F - 33

Établissement : Université de Bordeaux École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé Laboratoire de recherche : Immunologie Conceptuelle, Expérimentale et Translationnelle Direction de la thèse : Estibaliz LAZARO Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59 Les échecs répétés d'implantation (ERI) en fécondation in vitro (FIV) concernent environ 15 % des patientes et représentent une source majeure de détresse, avec peu de solutions thérapeutiques validées. Bien que de nombreux échecs soient liés à des anomalies embryonnaires, près de 30 % des transferts d'embryons euploïdes n'aboutissent pas à une implantation, suggérant l'implication de facteurs maternels, notamment endométriaux. Malgré des avancées dans l'étude de l'endomètre, celui-ci reste insuffisamment exploré en pratique clinique, et les tests actuels de réceptivité, en particulier immunologique, n'ont pas démontré de bénéfice clinique clair. Les mécanismes immunologiques impliqués dans l'implantation sont complexes et probablement sous-évalués par les approches actuelles, souvent limitées à l'analyse de la balance Th1/Th2. Dans ce contexte, ce projet repose sur l'hypothèse qu'une approche multiomique intégrative de la réceptivité endométriale permettrait d'identifier plus finement les mécanismes physiopathologiques en cause et de dégager de nouvelles cibles thérapeutiques pertinentes. L'objectif principal est d'identifier et de caractériser les signatures transcriptomiques et protéomiques associées à un défaut de réceptivité endométriale chez des patientes présentant des ERI en FIV, en comparaison à un groupe témoin de patientes sans antécédent d'échec d'implantation. Les objectifs secondaires consistent à comparer les profils d'expression génique (technologie Nanostring®) et protéique entre les deux groupes, puis à intégrer ces données avec les résultats anatomopathologiques dans une approche multiomique ciblée afin d'identifier les voies biologiques et réseaux moléculaires impliqués. Nous réaliserons une étude prospective cas-témoins multicentrique, incluant environ 50 patientes par an. Les biopsies endométriales seront réalisées pendant la fenêtre d'implantation, selon des modalités standardisées, et analysées par histopathologie, transcriptomique ciblée et protéomique par spectrométrie de masse à haute résolution. Les données feront l'objet d'analyses statistiques comparatives et d'une intégration multiomique. Ce projet se distingue par son caractère innovant, combinant pour la première fois de manière ciblée des approches transcriptomiques et protéomiques dans l'étude de l'immunopathologie endométriale. Il présente un fort potentiel translationnel, avec la perspective de développer des stratégies thérapeutiques personnalisées visant à améliorer la réceptivité endométriale et les taux de succès en FIV, tout en renforçant les missions de recherche translationnelle du CRMR RESO et en répondant à la mission de soutien à la foetopathologie inscrite dans le PNMR4. La fécondation in vitro (FIV) a connu des avancées majeures au cours des dernières décennies, notamment grâce à l'amélioration des techniques de stimulation ovarienne, de culture embryonnaire et de sélection des embryons. Malgré ces progrès, les échecs répétés d'implantation (ERI) restent une problématique fréquente et non résolue, concernant environ 15 % des patientes engagées dans un parcours de procréation médicalement assistée. Cette situation constitue un enjeu médical, psychologique et économique majeur, en raison de l'impact émotionnel important pour les patientes et du nombre limité d'options thérapeutiques validées. Historiquement, les recherches sur les échecs d'implantation se sont principalement concentrées sur la qualité embryonnaire, en particulier sur les anomalies chromosomiques d'origine ovocytaire. Toutefois, l'observation que près d'un tiers des transferts d'embryons euploïdes échouent à s'implanter a progressivement mis en évidence le rôle central de facteurs maternels, et plus spécifiquement de la réceptivité endométriale, dans le succès de l'implantation embryonnaire. L'endomètre est un tissu hautement dynamique, dont la fonction dépend d'interactions complexes entre les composantes hormonales, cellulaires, immunologiques et moléculaires au cours de la fenêtre d'implantation. Les mécanismes immunologiques jouent un rôle clé dans l'établissement d'une tolérance materno-foetale précoce. L'implantation repose sur un équilibre fin entre inflammation contrôlée, indispensable à l'invasion trophoblastique, et tolérance immunitaire permettant l'acceptation de l'embryon semi-allogénique. Cependant, les connaissances actuelles sur l'immunologie endométriale restent fragmentaires, et les outils cliniques disponibles se limitent le plus souvent à une évaluation partielle de la balance Th1/Th2. Ces approches simplifiées ne reflètent probablement pas la complexité des réseaux immunitaires et moléculaires impliqués, ce qui pourrait expliquer l'absence de bénéfice clinique démontré des tests de réceptivité immunologique actuellement proposés. Les progrès récents des technologies de biologie à haut débit ont ouvert de nouvelles perspectives pour l'étude intégrée des tissus complexes. Les approches transcriptomiques permettent d'explorer les profils d'expression génique associés à des états physiopathologiques spécifiques, tandis que la protéomique apporte une vision fonctionnelle complémentaire, plus proche des mécanismes biologiques effecteurs. L'intégration de ces différentes couches d'information dans une approche multiomique constitue aujourd'hui un levier majeur pour décrypter les mécanismes complexes des pathologies multifactorielle. Dans ce contexte, l'application d'une approche multiomique intégrative à l'étude de la réceptivité endométriale chez les patientes présentant des ERI apparaît particulièrement pertinente. Objectif principal : Identifier et caractériser les signatures transcriptomiques et protéomiques endométriales associées à un défaut de réceptivité chez les patientes présentant des échecs d'implantation répétés en fécondation in vitro (FIV), dans le but d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques permettant d'améliorer la réceptivité endométriale et les comparer à un groupe de patientes témoins. Objectifs secondaires : - Comparer les profils d'expression génique (analyse transcriptomique ciblée, technologie Nanostring) entre les endomètres « pathologiques » (échec d'implantation) et les endomètres « contrôles » (réceptifs). - Comparer les profils d'expression protéique (analyse protéomique ciblée) entre les deux groupes. - Intégrer les données transcriptomiques, protéomiques et anatomopathologiques dans une approche multi-omique intégrative afin de mettre en évidence les voies biologiques et réseaux moléculaires impliqués dans la réceptivité endométriale. Méthodes : - Etude cas témoins prospective, multicentrique (CHU de Bordeaux, CHU de Toulouse, Clinique Jean Vilar, Croix du Sud, Clinique La Rochelle, Clinique Pau, Clinique Bayonne) Patientes Critères d'inclusion : - Patiente 2FCS consécutives) - ATCD échec d'implantation - Présence d'un hydrosalpinx ou pathologie utérine de type adénomyose sévère, utérus polymyomateux - Traitement par progestatif ou estro-progestatif lors de la biopsie - L'analyse sera réalisée chez les cas sur une biopsie endométriale effectuée au moment de la fenêtre d'implantation (phase où l'embryon s'appose puis adhère et enfin pénètre l'endomètre) : - Après une semaine de substitution avec la progestérone (au minimum 6 jours pleins, au maximum 9 jours) en cycle artificiel. - Si cycle spontané ou stimulé : par rapport au pic de LH : 9 jours (minimum 8 jours- maximum 11 jours). A noter que la biopsie d'endomètre est déjà réalisée en pratique courante dans ces situations car elle fait partie intégrante du bilan étiologique des échecs d'implantation. Chez les témoins, elle est réalisée dans la cadre d'une intervention pour hystéroscopie programmée dans le cadre du soin. Elle peut être précédée par le même traitement précédemment décrit, lorsqu'il est prévu dans le cadre du soin. En cas d'intervention programmée sans traitement prévue dans le cadre du soin, la biopsie sera réalisée en cycle spontané de préférence en phase lutéale. Schéma de recherche : 1. Collecte et préparation des échantillons d'endomètre : - Groupe pathologique : Prélèvements d'endomètre de patientes en échec d'implantation en FIV, défini par l'absence de grossesse après transferts consécutifs de : o 3 blastocystes ou 4 embryons J2-J3 avant 35 ans o 4 blastocystes ou 5 embryons J2-J3 entre 35 et 39 ans - Groupe témoin : Prélèvements d'endomètre de patientes en parcours de procréation médicalement assistée (PMA) sans échecs d'implantation et appariées sur l'âge (+/- 5 ans), tabac (actif ou non ), IMC (+/- 5 points kg/m²) - Conservation des échantillons en paraffine (FFPE) et en congélation (pour analyses moléculaires) 2. Analyse histopathologique des échantillons d'endomètre Coloration H&E pour lecture anatomopathologique. 3. Analyse transcriptomique ciblée (Nanostring) Objectif : Identifier les signatures transcriptomiques impliquées dans les échecs d'implantation Méthode : - Extraction d'ARN à partir de tissu placentaire congelé ou FFPE. - Utilisation de la plateforme Nanostring nCounter® avec un panel immuno-inflammatoire commercial - Analyse : Comparaison des profils d'expression transcriptomique entre les groupes pathologiques et les témoins. 4. Analyse protéomique Objectif : caractériser le profil protéomique de l'endomètre entre les groupes pathologiques et les témoins, afin d'identifier les modifications à l'échelle protéique et confronter ces données aux résultats transcriptomiques obtenus sur les mêmes échantillons. Méthode : -extraction, digestion enzymatique et préparation standardisée des protéines. -analyse par spectrométrie de masse à haute résolution (LC-MS/MS). Analyse : Identification du profil protéomique entre les groupes pathologiques et les témoins Corrélation avec les profils transcriptomiques et les caractéristiques cliniques. 5. Analyse statistique et intégration des données -Comparaison des groupes « échec d'implantation » et « témoin » : niveaux transcriptomiques et profils protéiques - Approche intégrative : Analyse multi-omique ciblée (transcriptome + protéomique + phénotype tissulaire + fonction). -Tests statistiques adaptés (modèles linéaires, tests de Mann-Whitney, correction FDR ...) 6. Interprétation des résultats et conclusion - Validation de l'hypothèse : Si les résultats montrent des modifications des voies de signalisation entre les groupes « échec d'implantation » et « témoin », cela permettrait d'évaluer l'intérêt de certaines options thérapeutiques individualisées pour prévenir les échecs d'implantation et augmenter les chances de succès de la FIV.