Thèse Rôle de la Matrice Extracellulaire dans la Régulation Hypothalamique de l'Équilibre Énergétique et la Physiopathologie de l'Obésité H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Bordeaux École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé Laboratoire de recherche : Neurocentre Magendie Direction de la thèse : Carmelo QUARTA ORCID 0000000213524239 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59 Des populations hétérogènes de neurones hypothalamiques jouent un rôle clé dans la régulation du comportement alimentaire, du métabolisme et de l'équilibre énergétique. Les perturbations de ces circuits neuronaux contribuent au développement des maladies cardiométaboliques, telles que l'obésité et le diabète, qui représentent d'importants défis mondiaux de santé publique. Pourtant, les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents à la dysfonction hypothalamique dans les maladies métaboliques demeurent mal compris. Des études récentes ont montré que certains neurones hypothalamiques sont entourés de réseaux peri-neuronaux (PNN), des matrices extracellulaires spécialisées, essentielles à la plasticité synaptique et à la diffusion des signaux périphériques (par exemple, hormones et métabolites) régulant l'équilibre énergétique. Des altérations de la structure et de la composition des PNN ont été observées dans des modèles animaux de maladies métaboliques, suggérant que les PNN pourraient jouer un rôle crucial dans la diversité fonctionnelle des neurones hypothalamiques et leur dysfonctionnement dans l'obésité, ouvrant ainsi une voie de recherche prometteuse.
Sur la base de solides preuves préliminaires issues de notre laboratoire, nous émettons l'hypothèse que certaines populations de neurones hypothalamiques régulent la production de composants des PNN en réponse à des changements dans l'activité neuronale et aux signaux métaboliques périphériques qui reflètent l'état énergétique du corps. Cette interaction plastique entre les neurones et leur matrice extracellulaire est essentielle pour la régulation de l'alimentation et de l'équilibre énergétique. En revanche, la perturbation de ce mécanisme par des régimes obesogènes pourrait contribuer à l'apparition et à la progression des maladies métaboliques.
Ce projet de doctorat vise à étudier la relation entre l'activité neuronale hypothalamique et le remodelage des PNN, tant dans des conditions physiologiques que dans l'obésité. En utilisant une approche multidisciplinaire, nous combinerons la protéomique spatiale pour cartographier les composants des PNN, l'électrophysiologie en mode 'patch clamp' associée à un séquençage d'ARNm à cellule unique, et des outils viraux pour cibler et manipuler les gènes des PNN dans des populations neuronales spécifiques de l'hypothalamus. Ces techniques seront intégrées à des évaluations comportementales, métaboliques et hormonales dans des modèles murins présentant une fonction altérée des PNN. Le projet visera à clarifier les mécanismes moléculaires et cellulaires responsables du remodelage des PNN en réponse aux signaux métaboliques et alimentaires, et à explorer comment ces processus sont perturbés sous stress métabolique, contribuant à la progression de l'obésité. Enfin, il fournira de nouvelles perspectives sur la manière dont les neurones hypothalamiques interagissent avec leur matrice extracellulaire et les L'obésité est une maladie chronique et complexe, principalement causée par une dysfonction de l'équilibre énergétique, un processus biologique qui coordonne l'apport calorique et la dépense énergétique pour maintenir des réserves d'énergie stables et assurer la survie. Les déséquilibres menant à une accumulation excessive de graisses sont influencés par le mode de vie, les facteurs environnementaux, ainsi que par des composants génétiques et neurologiques importants.
Dans le cerveau, l'hypothalamus-en particulier le noyau arqué (ARC)-joue un rôle central dans la régulation du métabolisme énergétique global. Il intègre les signaux métaboliques et hormonaux qui traversent la barrière hémato-encéphalique pour moduler l'activité neuronale. L'ARC contient des populations neuronales clés, dont les neurones pro-opiomélanocortine (POMC), qui favorisent la satiété et augmentent la dépense énergétique, et les neurones à protéine liée à l'agouti (AgRP), qui exercent des effets opposés, stimulant l'appétit.
La dysfonction des neurones POMC et AgRP est une caractéristique majeure de l'obésité, mais les mécanismes moléculaires, cellulaires et fonctionnels sous-jacents à leur activité dysrégulée dans des conditions obesogènes demeurent mal compris. Un domaine prometteur de recherche est la matrice extracellulaire (ECM), en particulier les réseaux peri-neuronaux (PNN), des compartiments spécialisés de l'ECM contenant de l'hyaluronane et des protéoglycanes sulfatés de chondroïtine (CSPG). Les PNN soutiennent et modulent l'activité neuronale et sont impliqués dans diverses pathologies neurologiques. Bien que peu étudiés dans le noyau arqué hypothalamique (ARC), des études récentes suggèrent que les neurones POMC et AgRP à la jonction ARC-eminence médiane sont entourés de PNN. Notamment, des souris déficientes en leptine, un modèle d'obésité, présentent une densité réduite des PNN, et des changements structuraux dans les PNN ont été observés chez des rats diabétiques, suggérant un lien potentiel entre les maladies métaboliques et la modulation des PNN.
Nos données préliminaires suggèrent que la matrice extracellulaire entourant ces populations neuronales pourrait contribuer à la dysfonction des neurones AgRP et POMC, jouant ainsi un rôle dans l'apparition et la progression de l'obésité. Comprendre la relation entre la biologie neuronale hypothalamique et les PNN, objectif principal de cette thèse, pourrait fournir de nouvelles perspectives sur les mécanismes sous-jacents de l'obésité et identifier des cibles thérapeutiques potentielles pour les troubles métaboliques.
Une approche multidisciplinaire sera utilisée pour étudier la relation entre l'activité neuronale hypothalamique et le remodelage des PNN dans des conditions physiologiques et chez des modèles animaux d'obésité. La protéomique spatiale et le RNA-Seq seront utilisés pour identifier les mécanismes moléculaires précis des PNN qui subissent des changements plastiques en réponse à l'activation ou à l'inhibition des neurones hypothalamiques in vivo via la méthode DREADD (Designer Receptor Exclusively Activated by Designer Drugs). Ces études seront corroborées par les mêmes analyses chez des souris exposées à des signaux métaboliques aigus (jeûne/ré-alimentation) ou à des régimes hypercaloriques à long terme. Le candidat utilisera également une approche déjà établie dans le laboratoire d'accueil, combinant électrophysiologie en patch-clamp et séquençage d'ARNm à cellule unique, pour déterminer comment les composants moléculaires des PNN sont liés à l'activité neuronale au niveau de la cellule individuelle. Enfin, il/elle utilisera des outils viraux pour cibler et manipuler les composants et gènes des PNN dans différentes populations neuronales de l'hypothalamus. Ces stratégies seront combinées avec des évaluations comportementales, métaboliques et hormonales chez des modèles murins présentant une perte ou un gain de fonction des PNN

Nous recherchons un(e) étudiant(e) en doctorat ayant un intérêt général pour la régulation des mécanismes neurobiologiques sous-jacents au comportement alimentaire, à la nutrition et au métabolisme systémique. Le candidat devrait idéalement être titulaire d'un Master en neurosciences et/ou en nutrition, mais cela n'est pas un critère restrictif. Il/elle doit posséder des connaissances générales en anatomie du cerveau et des techniques de biologie moléculaire de base telles. Une expérience préalable de travail avec des souris in vivo serait également souhaitée.