Thèse Diagnostic du Syndrome de Rubinstein-Taybi Identification des Profils d'Acétylation Comme Marqueurs Épigénétiques Comme Marqueurs Épigénétiques de Pathogénicité des Variants Crebbp et Ep300 H/F - Doctorat.Gouv.Fr

Établissement : Université de Bordeaux École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé Laboratoire de recherche : Maladies Rares : Génétique et Métabolisme Direction de la thèse : Julien VAN GILS ORCID 0000000314979363 Début de la thèse : 2026-10-01 Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59 Le syndrome de Rubinstein-Taybi (SRT) est un trouble neurodéveloppemental rare causé principalement par des variants des gènes CREBBP et EP300, codant deux co activateurs transcriptionnels à activité histone-acétyl-transférase. Si les bases cliniques et génétiques du syndrome sont bien établies, les mécanismes épigénétiques responsables des altérations neurodéveloppementales restent insuffisamment caractérisés, en particulier au niveau neuronal humain.

Ce projet de thèse s'inscrit dans le cadre du projet ANR EPI-RUBI et vise à caractériser les altérations des profils d'acétylation de la chromatine au cours de la différenciation neuronale à partir de cellules souches pluripotentes induites (iPSC) dérivées de patients atteints de SRT. Des lignées iPSC issues de fibroblastes de patients porteurs de variants pathogènes de CREBBP et EP300 seront différenciées en progéniteurs neuronaux, neurones immatures puis neurones corticaux et pyramidaux.

Une approche multi-omique intégrée combinant protéomique ciblant l'acétylome (LC-MS/MS), accessibilité de la chromatine (ATAC-seq), cartographie des marques d'acétylation (ChIP-seq) et transcriptomique (RNA-seq) sera utilisée afin d'identifier des signatures épigénétiques spécifiques du SRT. Les profils obtenus seront corrélés aux données cliniques et neuropsychologiques des patients.

L'objectif final est de définir des biomarqueurs fonctionnels robustes transférables vers des tissus accessibles (fibroblastes, PBMC), afin d'améliorer l'interprétation des variants génétiques, de réduire l'impasse diagnostique et de mieux comprendre les mécanismes moléculaires du neurodéveloppement dans les chromatinopathies. Le projet s'inscrit dans le contexte du déploiement du séquençage haut débit en diagnostic, qui génère un nombre croissant de variants de signification incertaine. Les chromatinopathies, dont le SRT est un modèle, représentent un défi diagnostique majeur nécessitant des approches fonctionnelles innovantes basées sur l'épigénétique. - Définir des profils d'acétylation spécifiques associés aux variants CREBBP/EP300
- Étudier l'impact fonctionnel des altérations épigénétiques sur la différenciation neuronale
- Identifier des signatures multi-omiques discriminantes du SRT
- Développer des biomarqueurs fonctionnels pour le diagnostic moléculaire - Culture de fibroblastes et génération d'iPSC
- Différenciation neuronale dirigée (progéniteurs neurones corticaux/pyramidaux)
- LC-MS/MS (acétylome)
- ATAC-seq, ChIP-seq (épigénomique)
- RNA-seq et analyses bioinformatiques intégratives

Master 2 ou équivalent en biologie, génétique, bio-informatique ou neurosciences

Intérêt pour l'épigénétique et les maladies rares

Compétences en biologie cellulaire et/ou analyses omiques

Rigueur scientifique, autonomie, esprit collaboratif