Thèse Subversion des Cellules Hôtes par un Rétrovirus Zoonotique H/F - 33

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : Microbiologie fondamentale et Pathogénicité
Direction de la thèse : Paul LESBATS
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59

Les foamy viruses (FVs) sont des rétrovirus zoonotiques anciens capables d'établir chez l'humain des infections persistantes mais non pathogènes, suggérant un contrôle efficace de la réplication virale par l'hôte. Toutefois, les déterminants cellulaires et viraux responsables de cette tolérance restent mal caractérisés. Parmi les gènes accessoires de FV, la protéine Bet est supposée moduler les interactions hôte-virus, mais ses fonctions moléculaires demeurent largement inconnues.

Ici, nous identifions MB21D2, un paralogue mal caractérisé du senseur d'ADN cytosolique cGAS, comme partenaire direct de la protéine Bet du PFV. Par des approches biochimiques et structurales, nous cartographions cette interaction au sein d'un motif DDKFF conservé dans la région C-terminale de MB21D2 et montrons que MB21D2 forme des dimères stables, ouvrant la voie à des analyses structurales de haute résolution. Nous démontrons en outre que MB21D2 se localise à l'appareil de Golgi, et que son domaine de ciblage subcellulaire chevauche la région impliquée dans l'interaction avec Bet. De manière inattendue, des tests in vitro révèlent que MB21D2 interagit avec cGAS mais inhibe la production de cGAMP, remettant en question l'hypothèse d'un rôle antiviral analogue à cGAS.

Sur le plan fonctionnel, des fibroblastes primaires dépourvus de MB21D2 présentent une forte diminution de la réplication du PFV, établissant MB21D2 comme un facteur proviral jusqu'alors non reconnu. L'utilisation de mutants affectant la dimérisation ou la localisation permettra d'élucider les bases mécanistiques de cette dépendance. Enfin, une approche de marquage de proximité révèle un ensemble de partenaires cellulaires supplémentaires susceptibles de participer à la signalisation innée ou à la réplication virale.

Dans l'ensemble, nos travaux mettent en lumière une interaction inattendue entre Bet et la mystérieuse protéine MB21D2, révélant de nouvelles voies cellulaires détournées par le PFV et apportant des éléments essentiels à la compréhension de la biologie des FVs et de MB21D2.

L'équipe s'intéresse à la régulation cellulaire de l'infection par les rétrovirus comme le VIH ou le PFV, deux rétrovirus capables d'infecter l'homme. L'un étant très pathogène et l'autre non, la comparaison de ces deux modèles peut ouvrir des pistes intéressantes dans la compréhension des stratégies de réplication des rétrovirus.

Le laboratoire utilise une combinaison d'approches biochimiques et cellulaires.
Nous pouvons aussi bien travailler in vitro avec des approches de biologie moléculaire qu'in cellulo avec des systèmes d'infections par des vecteurs (inoffensifs) VIH ou PFV.
En fonction des besoins nous adaptons les méthodes afin de répondre de façon adaptée aux questions scientifiques.