Thèse Etude des Mécanismes de Résilience Pulmonaire Face à la Pollution Atmosphérique Grâce à des Modèles Tridimensionnels de Glandes Sous-Muqueuses H/F - 33

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : Centre de recherche Cardio-Thoracique de Bordeaux
Direction de la thèse : Isabelle DUPIN ORCID 0000000000249929
Début de la thèse : 2026-09-01
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59

Les poumons sont continuellement sollicités par l'inhalation et l'aspiration de micro-organismes et de particules en suspension dans l'air. La quantité de particules inhalées peut être considérablement accrue dans les zones urbaines fortement polluées, par la pollution de l'air intérieur, les particules fines (PM2.5) et l'exposition à la fumée de cigarette, ce qui entraîne le développement de maladies respiratoires telles que la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO).
La plupart des études biomédicales sont conçues pour étudier les aspects pathologiques de la pollution de l'air. Inverser la question pour mieux comprendre la résilience pulmonaire, définie comme la capacité à retrouver un niveau de santé antérieur après un défi grâce à la mobilisation de mécanismes de santé défensifs, serait une approche qui changerait la donne dans le domaine respiratoire. Nous émettons l'hypothèse que les voies aériennes et les glandes sous-muqueuses associées, un appendice ectodermique associé aux voies aériennes, connu pour ses propriétés uniques en matière de sécrétion de mucus, est une structure clé détectant, intégrant et répondant aux perturbations externes pour assurer la résilience pulmonaire.
Dans ce projet, nous souhaitons mieux comprendre les mécanismes de résilience pulmonaire, en nous concentrant sur la façon dont la niche des glandes sous-muqueuses répond et s'adapte à la pollution particulaire. Pour atteindre cet objectif, le.la doctorant.e construira de nouveaux modèles organoïdes de glandes sous-muqueuses ainsi que des modèles micro-structurés reproduisant la géométrie cryptique des glandes. La clairance mucociliaire, la réponse immunitaire innée et la capacité de régénération seront évaluées à l'état basal et après l'exposition aux particules. Ces mesures indirectes de la résilience tissulaire seront liées à l'état de résilience clinique du donneur dont les cellules ont été prélevées. Ce projet intrinsèquement interdisciplinaire s'appuie sur la collaboration existante entre le groupe de recherche « Interdisciplinary approaches for COPD understanding » (CRCTB INSERM U1045), les bioingénieur·es de la plateforme 3d.FAB platform (Emma Petiot, laboratoire ICBMS, Lyon) pour les modèles microstruturés et l'équipe EPICENE (Centre INSERM U 1219 - Bordeaux Population Health Center ISPED - Bordeaux) pour la partie exposome. Le projet doctoral fait partie d'un projet ERC (ERC Consolidator grant 2024, projet KINTSUGI, PI : I DUPIN).

Jusqu'à l'été dernier, il n'existait pas de modèle tridimensionnel de glandes sous-muqueuses. L'équipe de Hans Clevers, internationalement reconnue dans le domaine des organoïdes, a publié en juillet 2025 un premier modèle organoïde de glandes sous-muqueuses (Lin et al, Cell Stem Cell 2025). Néanmoins ce modèle reste imparfait, car il ne reproduit pas l'architecture branchée des glandes, et ne contient pas de cellules séreuses, un compartiment cellulaire essentiel à l'homéostasie de cette structure.

Au laboratoire, nous avons l'expérience des modèles organoïdes pulmonaires, avec notamment le développement d'un modèle tubulaire innovant, que nous avons appelé le modèle « bronchioïde ». Ce modèle a déjà fait l'objet d'une première publication (Maurat et al, Eur Respir J 2024). Il a également retenu l'attention de la presse scientifique, avec notamment une intervention dans l'émission Avec sciences sur France culture le 17 sept 2024 presentée by Alexandra Delbot (https://www.radiofrance.fr/franceculture/podcasts/avec-sciences/le-bronchioide-un-nouveau-modele-cellulaire-pour-la-bpco-1695857). Nous maîtrisons également les modèles organoïdes plus classiques, les modèles de culture 2D en interface air-liquide, ainsi que la purification des cellules progénitrices humaines pulmonaires.
Le.la doctorant.e utilisera des modèles organoïdes ainsi que des modèles micro-structurés reproduisant la géométrie cryptique des glandes, avec l'objectif d'incorporer des cellules mésenchymateuses et immunitaires dans ce modèle, afin d'obtenir un niveau de différentiation plus poussée et une architecture physiologique.
Des résultats préliminaires quant à la purification des cellules progénitrices humaines des glandes sous-muqueuses et leur culture en modèle organoïde ont déjà été obtenus, sécurisant cette partie du projet.

Les objectifs spécifiques de ce projet sont les suivants :
1)Développer de nouveaux modèles organoïdes des voies respiratoires, en utilisant des cellules progénitrices purifiées à partir d'échantillons pulmonaires humaines. Des cellules immunitaires (lymphocytes B) et mésenchymateuses seront incorporés dans un second temps.
1)Analyser l'architecture de ces modèles, la composition cellulaire et cartographier les interactions intercellulaires à l'aide de la transcriptomique sur cellule unique.
2)Evaluer la clairance mucociliaire, la réponse immunitaire innée et la capacité de régénération à l'état basal et après l'exposition aux particules. Ces mesures indirectes de la résilience tissulaire seront liées à l'état de résilience clinique du donneur dont les cellules ont été obtenues

Pour le développement des organoïdes, les cellules épithéliales des glandes sous-muqueuses et les cellules musculaires lisses seront dérivés d'échantillons pulmonaires, prélevés lors une chirurgie thoracique de patients, selon un protocole établi au laboratoire. Les prélèvements sanguins pour la purification des cellules immunitaires seront obtenu auprès du Centre d'Investigation Clinique de Bordeaux (cohorte nationale française COBRA, Promoteur INSERM, CPP 0811738, coordinatrice: Pr M. Zysman, membre de l'équipe). Le développement du modèle microstructuré s'effectue en collaboration avec la plateforme 3d.FAB platform (Emma Petiot, laboratoire ICBMS, Lyon). Par scRNA-seq, nous analyserons la diversité cellulaire à l'aide de la plateforme OneCell platform. Nous utiliserons les données obtenues par scRNA-seq pour cartographier systématiquement les interactions cellulaires entre les cellules, en utilisant des outils d'inférence des ligands et récepteurs accessibles au public tels que CellPhoneDB. Cette partie s'effectuera grâce à l'aide d'une post-doctorante spécialisée dans ces analyses, déjà présente au laboratoire.