Thèse Vieillissement Immunitaire et Fragilité des Patients Âgés avec Maladie Rénale Chronique Sévère H/F - 33

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : Immunologie Conceptuelle, Expérimentale et Translationnelle
Direction de la thèse : Florent GUERVILLE ORCID 0000000295091771
Début de la thèse : 2026-11-01
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59

L'inflammation chronique de bas grade est considérée comme un pilier de la biologie du vieillissement Toutefois, on connaît mal les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans cette inflammation, ainsi que leur contribution aux maladies liées à l'âge. La compréhension de ces mécanismes pourrait fournir des biomarqueurs pronostiques chez les patients âgés atteints de maladies chroniques, ainsi que des cibles thérapeutiques.
Les inflammasomes sont des complexes protéiques intra-cellulaires permettant la détection de signaux de danger par les cellules de l'immunité innée (notamment les monocytes) et la production de cytokines inflammatoires : IL-1b et IL-18. Ils constituent un des principaux mécanismes candidats pour expliquer l'inflammation chronique de bas grade contribuant aux maladies liées à l'âge, dont la maladie rénale chronique (MRC) sévère.
La transplantation rénale (TR) est le traitement de référence de cette maladie, mais sa balance bénéfice/risque est difficile à évaluer chez les personnes âgées, qui constituent une proportion grandissante des patients. Des critères cliniques de fragilité permettent d'affiner le pronostic, mais les connaissances manquent sur leur vieillissement immunitaire en général, et sur les déterminants immunologiques de leur fragilité en particulier.

Ce projet de thèse comporte 3 parties :

1. Afin de faire un état des lieux des connaissances sur le vieillissement immunitaire des patients avec MRC sévère, nous débuterons ce projet de thèse par une revue de la littérature.
Nous utiliserons une approche de revue systématique pour la sélection des articles, et une approche conceptuelle théorique et critique pour leur analyse, en collaboration avec l'équipe de philosophie dans les sciences de notre unité.

2. Nous évaluerons l'association entre association systémique des inflammasomes et complications de la TR. Des données préliminaires obtenues par notre équipe sont en faveur d'un effet inhibiteur du sérum de patients âgés transplantés sur la capacité de monocytes sains à assembler l'inflammasome NLRP3. Nous chercherons à caractériser cet effet inhibiteur et en déterminer les mécanismes.

3. Nous décrirons le profil de vieillissement immunitaire de patients âgés candidats à la TR, en fonction de leur statut de fragilité : cytokines inflammatoires sériques, marqueurs d'activation et de sénescence des monocytes et lymphocytes T et NK circulants.

Les retombées de ce projet sont une meilleure compréhension des mécanismes de vieillissement immunitaire associé à la MRC sévère et à la fragilité. Les perspectives translationnelles sont l'identification de biomarqueurs pronostiques et la personnalisation de l'immunosuppression en transplantation.

L'inflammation chronique de bas grade est considérée comme un pilier de la biologie du vieillissement (Kennedy et al., 2014; López-Otín et al., 2023). Toutefois, on connaît mal les mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans cette inflammation, ainsi que leur contribution aux maladies liées à l'âge. La compréhension de ces mécanismes pourrait fournir des biomarqueurs pronostiques chez les patients âgés atteints de maladies chroniques, ainsi que des cibles thérapeutiques.
Les inflammasomes sont des complexes protéiques intra-cellulaires permettant la détection de signaux de danger par les cellules de l'immunité innée (notamment les monocytes) et la production de cytokines inflammatoires : IL-1b et IL-18 (Mariathasan & Monack, 2007). Ils constituent un des principaux mécanismes candidats pour expliquer l'inflammation chronique de bas grade contribuant aux maladies liées à l'âge. En effet, des modèles animaux et des données humaines suggèrent leur implication dans la physiopathologie de plusieurs maladies chroniques liées à l'âge, dont la maladie rénale chronique sévère.

La transplantation rénale est le traitement de référence de la maladie rénale chronique sévère, mais sa balance bénéfice/risque est difficile à évaluer chez les personnes âgées, qui constituent une proportion grandissante des patients.
La fragilité est conceptuellement définie comme une diminution des réserves physiologiques augmentant la vulnérabilité aux stress (Clegg et al, Lancet 2013). En transplantation, la fragilité a une valeur pronostique bien établie (Nair et al. AJKD 2025), mais les connaissances manquent sur ses déterminants biologiques, et notamment immunologiques.
Plus généralement, les connaissances manquent sur le vieillissement immunitaire de ces patients, alors même que la transplantation suppose l'utilisation de médicaments immunosuppresseurs. Des données suggèrent un vieillissement immunitaire accéléré associé à l'IRC (Crépin et al., 2020), avec notamment une valeur pronostique de la perte de fonction thymique (Courivaud et al., 2020). Compte tenu de la fréquence et de la gravité des évènements cardio-vasculaires (ECV) post-transplantation chez ces patients, et de l'implication des inflammasomes dans la physiopathologie de l'athérome en population générale, nous avons fait l'hypothèse d'un rôle des inflammasomes dans les ECV post-TR chez les patients âgés. Nos données préliminaires sont en faveur de la présence de petites molécules dans le sérum des patients âgés transplantés, qui diminuent la réponse de monocytes sains à des activateurs de l'inflammasome NLRP3, in vitro.

1. Actualiser l'état des lieux des connaissances sur le vieillissement immunitaire associé à la maladie rénale chronique sévère
2. Evaluer l'association entre activation systémique des inflammasomes et complications de la transplantation rénale chez des patients âgés
3. Décrire le vieillissement immunitaire de patients âgés candidats à la transplantation rénale, en fonction de leur profil de fragilité

Pour l'objectif 1 :
- Sélection des articles : revue systématique de la littérature
- Analyse des articles : approche conceptuelle, théorique et critiques des données de la littérature (collaboration avec l'équipe de philosophie dans les sciences)

Pour l'objectif 2 (exploration de l'effet inhibiteur mis en évidence sur données préliminaires) :
- Travail in vitro sur sérum et monocytes de sujets de différents groupes : âgés vs jeunes ; sains vs malades rénaux chronique sévères vs transplantés rénaux
- Activation des inflammasomes NLRP3 (déjà au point), NLRC4 et AIM2 (à mettre au point sur un modèle de macrophages différenciés à partir de monocytes primaires humains)
- Méthodes de mesure de l'activation des inflammasomes déjà mises au point au laboratoire : expression des gènes (RT-qPCR), assemblage du complexe inflammasome (marquage intra-cellulaire de la protéine ASC et cytométrie en flux), clivage de la caspase 1 (western blot), sécrétion d'IL1b (ELISA)

Pour l'objectif 3 :
- Analyse des résultats de l'étude INTRA sur le profil de vieillissement immunitaire de 60 patients âgés de 70 ans et plus candidats à la transplantation rénale (Bordeaux-Toulouse, 30 patients fragiles et 30 non-fragiles, inclusions entre 2025 et 2027)
- Immunophénotypage des monocytes, lymphocytes T et NK
- Mesure de la sécescence des cellules mononucléées du sang périphérique (analyse transcriptionnelle)
- Etude mécanistique in vitro définie à partir des résultats d'immunophénotypage et dosages des cytokines