Thèse Modélisation Computationnelle des Phases Précoces du Sepsis H/F - 33

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : Immunologie Conceptuelle, Expérimentale et Translationnelle
Direction de la thèse : Jan Pieter KONSMAN ORCID 0000000172470472
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59

Le sepsis est une pathologie grave résultant d'un dérèglement de la réponse immunitaire de l'hôte à une infection. Malgré son impact considérable en tant qu'urgence médicale majeure, la physiopathologie du sepsis reste mal comprise, en particulier aux stades précoces, lorsque l'infection initiale déclenche une réponse immunitaire excessive et délétère.
La recherche actuelle se concentre principalement sur des approches cliniques et statistiques visant la prédiction des issues et l'optimisation des traitements. En revanche, les mécanismes biologiques à l'origine du sepsis restent difficiles à appréhender, en raison de la complexité des interactions entre l'immunité innée et adaptative, le système de coagulation et d'autres composantes, ainsi que de la forte variabilité interindividuelle.
Ce projet vise à explorer l'étiologie et la physiopathologie du sepsis à l'aide de modèles computationnels fondés sur des processus biologiques explicites. Les modèles développés seront dynamiques et mécanistiques, plutôt que statistiques, et chercheront à expliquer des comportements qualitatifs parfois contre-intuitifs observés lors des phases initiales du sepsis. L'approche reposera d'abord sur des systèmes simples d'équations différentielles ordinaires, paramétrés à partir de données empiriques et analysés de manière analytique et numérique. Les résultats attendus sont des modèles cohérents avec les connaissances actuelles, capables de générer des hypothèses testables et d'apporter un éclairage sur les stratégies d'intervention thérapeutique précoce.

Le sepsis, défini comme un dérèglement de la réponse immunitaire de l'hôte à une infection, représente un défi majeur pour la santé publique avec environ 49 millions de cas et 11 millions de décès par an. Il s'agit d'une urgence diagnostique et thérapeutique, pour laquelle tout retard dans le traitement augmente considérablement la mortalité.

La plupart des recherches sur le sepsis se concentrent naturellement sur le plan clinique, avec pour objectif direct la prédiction des résultats et le traitement. Dans le même temps, la physiopathologie sous-jacente est mal comprise, notamment en ce qui concerne les stades précoces et les circonstances spécifiques dans lesquelles un déclencheur infectieux entraîne une réponse immunitaire exagérée. La variabilité de la maladie d'un patient à l'autre, la complexité des processus impliqués, notamment l'immunité innée et adaptative, le système de coagulation, le microbiome, entre autres, et l'absence de modèles expérimentaux fiables et faciles à manipuler font obstacle à l'élaboration d'hypothèses mécanistiques spécifiques [1, 5].

L'objectif du projet est d'explorer l'étiologie et la physiopathologie du sepsis à l'aide de modèles computationnels afin de mieux comprendre cette maladie complexe, ce qui pourrait déboucher sur de nouvelles hypothèses et prédictions, ou ouvrir de nouvelles voies pour la recherche expérimentale et clinique.

Dans le cadre de ce projet, nous souhaitons explorer le potentiel de la modélisation computationnelle afin de mieux comprendre l'étiologie du sepsis. Les modèles existants dans le domaine du sepsis sont largement basés sur des paramètres cliniques, sont de nature statistique et visent principalement des objectifs prédictifs [4]. Notre objectif, en revanche, est de développer des modèles qui articulent des hypothèses sur les processus physiopathologiques sous-jacents. Ils ne seront donc pas statistiques, mais basés sur des processus, c'est-à-dire qu'ils représenteront la dynamique des mécanismes sous-jacents plutôt que d'explorer les correlations dans les données. Si la prédiction reste un objectif important, nous nous concentrons plutôt sur l'explication des comportements qualitatifs qui sont déroutants ou contre-intuitifs. Nous pensons que le sepsis présente de nombreux comportements de ce type et que même des modèles dynamiques assez simples peuvent permettre de mieux comprendre les facteurs pertinents qui contrôlent le comportement du système.

Plus précisément, le projet consistera en :
- une analyse de la littérature sur le sepsis visant à identifier les caractéristiques centrales à inclure dans un modèle des premiers stades du sepsis
- une recherche de données pertinentes pour savoir quels paramètres et variables peuvent être quantifiés. Par exemple, les taux de production de cytokines, le nombre/la concentration de cellules et de molécules pertinentes, les taux de prolifération, les taux de mort cellulaire, les taux de dégradation des molécules, etc.
- l'approche de modélisation commencera par des équations différentielles ordinaires simples, représentant, par exemple, l'agent infectieux et les types de cellules pertinents du système immunitaire comme des variables continues, conformément au modèles existants de la réponse immunitaire [2]
- dans la mesure du possible, nous nous efforcerons de trouver des solutions analytiques afin d'acquérir une compréhension qualitative, par exemple sur les états d'équilibre et la dépendance du comportement du modèle par rapport aux conditions initiales et aux paramètres
- L'analyse numérique sera effectuée à l'aide d'environnements de programmation en Python et/ou Julia.
- Les paramètres du modèle seront déterminés en fonction des informations empiriques et en ajustant le comportement du modèle aux données disponibles.
- Une fois que nous aurons épuisé le potentiel des modèles très simples, nous envisagerons des versions plus complexes qui tiendront compte, par exemple, de différents compartiments ou de caractéristiques stochastiques.