Thèse Mécanismes Moléculaires des Co Pathologies Synucléine - Tau - Tdp 43 dans la Neurodégénérescence H/F - 33

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : Institut des Maladies Neurodégénératives
Direction de la thèse : Francesca DEGIORGI-ICHAS ORCID 0000000348503582
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59

Notre équipe étudie les mécanismes moléculaires de la neurodégénérescence associés aux processus agrégatifs, en particulier ceux impliquant l' synucléine. L'objectif de ce projet est de comprendre comment l'accumulation d'amyloïde déclenche des processus intracellulaires conduisant à la dysfonction ou à la mort neuronale. Nous avons mis en évidence la formation de structures intracellulaires de type séparation de phase liquide-liquide (LLPS), qui pourraient constituer une réponse neuronale à une surcharge d'amyloïde. Des données préliminaires indiquent que ces granules ségrègent notamment des formes phosphorylées de Tau et TDP 43, suggérant un mécanisme potentiel de co pathologies agrégatives. Le projet combinera des modèles in vivo et in vitro de synucléinopathie (injection de fibrilles préformées, cultures neuronales), complétés par des modèles transgéniques et des systèmes cellulaires simplifiés ( lignées cellulaires ). En s'appuyant sur des approches de biochimie, d'immunomarquage, d'imagerie et de biologie moléculaire, nous chercherons à établir les liens mécanistiques entre agrégation amyloïde, formation de condensats LLPS et émergence de co agrégations, afin d'identifier de nouvelles voies communes potentiellement ciblables en thérapeutique.

Différentes pathologies sont associées à des protéines capables de subir à la fois une séparation de phase et une agrégation amyloïde. Bien qu'il soit difficile de le démontrer in vivo, il est largement supposé qu'une formation aberrante de condensats conduit, à terme, à l'apparition d'inclusions amyloïdes susceptibles de se propager selon un mécanisme de type prion.
De manière générale, chaque pathologie est associée à l'agrégation d'une seule protéine principale, considérée comme responsable de la progression de la maladie via des mécanismes d'ensemencement et de propagation de type prion like. Toutefois, cette vision ne reflète pas fidèlement la complexité observée dans les cerveaux de patients. En effet, dans 30 à 75 % des cas - selon la pathologie considérée - des agrégats de plusieurs protéines peuvent être observés simultanément. Ces situations sont qualifiées de co pathologies. L'apparition de ces co pathologies pourrait être liée à une dérégulation de la LLPS conduisant à de multiples interactions hétérotypiques entre protéines. Notre projet explore un aspect très nouveau : l'hypothèse selon laquelle l'agrégation amyloïde d'une protéine pourrait induire la ségrégation de type LLPS d'autres protéines, avec des conséquences qui restent à élucider.

La co occurrence de protéines pathologiques telles que Tau, l'Syn et TDP 43 au sein des mêmes environnements cellulaires suggère une possible voie d' interaction médiée par la LLPS et participant de la neurodégénérescence. Ces co pathologies suggèrent que les interactions croisées entre protéines capables de se séparer en phase peuvent amplifier les processus d'agrégation, accélérant potentiellement la progression de la maladie. Comprendre les mécanismes moléculaires qui gouvernent ces interactions constitue une voie de recherche particulièrement prometteuse. Le ciblage de ces voies communes de séparation de phase pourrait ouvrir de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à moduler simultanément plusieurs protéines sujettes à l'agrégation.
Malgré les progrès considérables réalisés, de nombreuses questions demeurent ouvertes. Les principaux défis consistent notamment à :
-disséquer les déterminants moléculaires d'une séparation de phase aberrante,
-identifier des biomarqueurs spécifiques chez les patients,
-concevoir des médicaments capables de cibler sélectivement les condensats pathologiques sans perturber les fonctions physiologiques normales.
Relever ces défis permettra non seulement d'approfondir la compréhension mécanistique de la neurodégénérescence, mais aussi de favoriser l'émergence de traitements innovants pour ces maladies actuellement incurables.

Le projet se déroulera en s'appuyant sur différents modèles expérimentaux déjà en place dans notre équipe :
-des modèles in vivo de synucléinopathie par injection de fibrilles préformées (PFFs) chez des animaux de type sauvage (wild type) ;
-des cultures primaires de neurones corticaux de souris exposées aux PFFs ;
-des modèles similaires développés à l'aide de souris transgéniques (M83 pour l'Syn et P301S pour Tau).
Nous envisageons également d'étudier la formation de ces granules à l'aide de systèmes simplifiés, tels que des lignées cellulaires exprimant des biosenseurs de LLPS.
D'un point de vue méthodologique, toutes les techniques nécessaires d'analyse (biochimie, immunomarquage, imagerie) seront utilisées, ainsi que des approches de biologie moléculaire pour manipuler l'expression, la localisation et/ou les modifications post traductionnelles des protéines d'intérêt.