Thèse Rôle de la Vitamine a dans la Vulnérabilité Anatomo-Fonctionnelle de la Transmission Dopaminergique H/F - 33

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : Nutrition et Neurobiologie Intégrée
Direction de la thèse : Katia TOUYAROT ORCID 0000000343104152
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59

L'idée que le statut vitaminique A de la mère puisse affecter le développement cérébral et avoir un impact à long terme sur les processus neurobiologiques de la descendance est tout à fait originale. Ainsi, l'acide rétinoïque (AR), le métabolite actif de la vitamine A qui agit via ses récepteurs nucléaires (RARs et RXRs) est essentiel pour le développement cérébral du foetus et du nouveau-né, et joue également un rôle central dans les fonctions cérébrales à l'âge adulte notamment en régulant l'expression de nombreux gènes au niveau central. Plusieurs études cliniques et épidémiologiques mettent en avant un lien entre altération du métabolisme de la vitamine A et pathologies neurologiques et psychiatriques. Cependant les mécanismes neurobiologiques sous-jacents restent mal caractérisés.
Dans ce contexte, ce projet vise à établir un lien de causalité entre un symptôme commun à de nombreux troubles psychiatriques, les déficits des fonctions exécutives, et un endophénotype négligé: une altération de la voie de signalisation de l'AR. Dans ce projet, nous testerons l'hypothèse d'une vulnérabilité anatomo fonctionnelle des voies de transmission dopaminergique à des manipulations nutritionnelles et génétiques de la voie de signalisation de l'AR au cours du développement cérébral.
Nous avons montré récemment qu'une altération de la voie signalisation de l'AR induite par une carence gestationnelle en vitamine A chez la souris mâle conduit à un déficit du traitement de la récompense en parallèle d'une augmentation de la dynamique dopaminergique. Dans ce contexte, nous utiliserons des approches neurones spécifiques pour établir des liens de causalité entre le dysfonctionnement de réseaux neuronaux dopaminoceptifs et les déficits comportementaux dépendants du striatum (contrôle exécutif / planification motrice) chez des souris présentant une altération de la voie de signalisation de l'AR (modèles nutritionnels et génétiques d'invalidation des gènes des RAR et RXR). Ce projet doctoral apportera des connaissances importantes sur l'implication de la voie de signalisation de l'AR dans les voies de transmission dopaminergique au cours du développement et permettra d'identifier des biomarqueurs pertinents de plusieurs pathologies psychiatriques neurodéveloppementales, mais également d'envisager des stratégies nutritionnelles comme traitement préventif de ces pathologies en fonction du sexe.

La carence en vitamine A durant la période périnatale, causée par un régime appauvri en vitamine A, reste un enjeu majeur de santé publique dans les pays en voie de développement affectant particulièrement les enfants (WHO, 2009). Tandis que les liens entre carence en vitamine A et plusieurs pathologies telles que la cécité ou les retards de croissance sont bien établis, relativement peu d'études ont exploré le lien avec le développement de pathologies psychiatriques. Pourtant, l'acide rétinoïque (AR), métabolite actif de la vitamine A, est indispensable au développement cérébral du foetus et du nouveau-né mais joue également un rôle très important dans les fonctions cérébrales à l'âge adulte (Touyarot, K. et al.2013 , Dumetz et al. 2020, Bonhomme et al. 2019). Par ailleurs, il apparait que de faibles niveaux de rétinol sanguin au cours de la gestation chez la mère ont été associés à une prévalence accrue de développer des troubles psychotiques (Bao et al. 2012). D'autres études suggèrent un lien étroit entre une hyposignalisation de la voie de signalisation de l'AR durant le développement cérébral, un polymorphisme génétique des enzymes de synthèse de l'AR, et l'apparition de certaines maladies neurodéveloppementales comme la schizophrénie (Woloszynowska-Fraser et al. 2020). L'AR contrôle la transcription de nombreux gènes impliqués dans les processus de plasticité cérébrale en se fixant sur des récepteurs nucléaires (RARs, retinoic acid receptors ; RXRs retinoid X receptors), très fortement exprimés au niveau du striatum (Krezel et al. 1998), une structure cérébrale dont la fonctionnalité est perturbée dans de nombreuses pathologies neurologiques et psychiatriques. Ainsi, l'ablation génétique chez la souris de certains récepteurs nucléaires, de l'enzyme de synthèse de l'AR (RALDH3) au cours du développement, ou de la protéine de transport des rétinoïdes (CRABP2) conduisant à une hyposignalisation de la voie des rétinoïdes, entraînent un dysfonctionnement du striatum avec des altérations de la coordination motrice et des processus motivationnels associées à une diminution des récepteurs dopaminergiques D2R (Krezel et al. 1999, Zhang et al. 2019, Molotkova et al. 2007). De manière intéressante une supplémentation en vitamine A permet d'améliorer les fonctions striatales dans un modèle de rat parkinsoniens (Marie et al., 2022). Ainsi, le striatum serait un site privilégié d'action de l'AR (Niewiadomska-Cimicka et al. 2017). Nous avons montré récemment dans le cadre de la thèse de Pauline Couty (Couty et al. 2025 article en révision dans Neuropsychopharmacology) qu'une carence gestationnelle en vitamine A induit chez la souris mâle, des déficits comportementaux du traitement de la récompense associés à des altérations neurobiologiques dans le striatum et une augmentation de la dynamique dopaminergique. Nous faisons donc l'hypothèse qu'une diminution de la signalisation de l'AR durant le développement induite par des manipulations nutritionnelles du statut en vitamine A ou des manipulations génétiques des récepteurs nucléaires (RAR, RXR) induirait des altérations à long terme des voies de transmission dopaminergique qui pourraient sous-tendre certains déficits comportementaux dépendants du striatum en fonction du sexe (fonctions exécutives, processus de récompense), et donc participer à l'étiologie de certaines pathologies neurodéveloppementales.

Nous comptons moduler la voie de signalisation de la vitamine A au cours du développement par une approche nutritionnelle et génétique avec pour objectifs :

Objectif 1 : Caractériser les propriétés électrophysiologiques et la signature transcriptionnelle de la transmission dopaminergique mésolimbique sensible à la signalisation des rétinoïdes chez la descendance mâle et femelle.
Objectif 2 : Établir un lien de causalité fonctionnel entre l'altération de la signalisation des rétinoïdes dans la transmission dopaminergique mésolimbique et des déficits spécifiques du traitement de la récompense chez la descendance ce mâle et femelle.
Objectif 3 : Déterminer l'impact de l'altération de la signalisation des rétinoïdes sur la dynamique dopaminergique en lien avec les déficits du traitement de la récompense chez la descendance mâle et femelle.

Pour ce projet de thèse, nous allons donc combiner des approches nutritionnelles, génétiques, biochimiques, immunohistochimiques et de biologie moléculaire afin d'étudier les effets d'une altération de la voie de signalisation de la vitamine A sur les voies de transmission dopaminergique et les fonctions striatales de la descendance adulte. Des tests comportementaux (conditionnement opérant) seront réalisés sur la descendance afin d'évaluer les fonctions exécutives (planification motrice, motivation). La dynamique des réseaux neuronaux perturbés sera étudiée par des approches d'imagerie in vivo en photométrie de fibre et des approches électrophysiologiques. Les liens de causalité entre les altérations cellulaires observées et les déficits comportementaux seront établis grâce à des approches « cellules-spécifiques » permettant de manipuler l'activité neuronale (chémogénétique, optogénétique).
La thèse de Pauline Couty a permis de valider les protocoles expérimentaux, le projet pourra commencer dès la première année par les approches nutritionnelles sur l'impact d'une carence gestationnelle en fonction du sexe sur la fonctionnalité de la transmission dopaminergique. Les approches génétiques en collaboration avec W. Krezel pour la génération des nouvelles souris transgéniques (invalidation des récepteurs RARs, et RXRs) seront testées au cours de la deuxième année. Le/la doctorant.e recruté.e devra cependant être formé.e aux tests comportementaux, à la chirurgie stéréotaxique, à la biologie moléculaire et à la biochimie selon ses qualifications antérieures (formations techniques) dès son arrivée. Il/elle sera aussi encadré.e pour l'analyse des résultats. Les premiers résultats devraient donc être rassemblés au sein d'un premier article dès la 2e année