Thèse Signature Moléculaire des Carcinomes Hépatocellulaires Associés à une Maladie Rare du Foie le Déficit en Alpha 1-Antitrypsine H/F - 33

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : BoRdeaux Institute of onCology
Direction de la thèse : Marion BOUCHECAREILH ORCID 0000000192334152
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59

Le carcinome hépatocellulaire (CHC) est le sixième cancer le plus fréquent et la troisième cause de mortalité par cancer dans le monde. Outre les causes classiques telles que les hépatites virales, la consommation d'alcool ou la stéatopathie métabolique, certains facteurs génétiques, notamment le déficit en alpha-1-antitrypsine (AAT), contribuent également au risque.

Chez les patients atteints d'un déficit en AAT, porteurs à l'état homozygote de la mutation Z (patients ZZ), le risque de développer un CHC est 20 à 40 fois plus élevé que dans la population générale, et la survie globale est inférieure à deux ans après le diagnostic. Particularité notable, les patients ZZ peuvent développer un CHC sur foie cirrhotique ou non cirrhotique, contrairement à la majorité des
CHC qui surviennent sur un foie cirrhotique. Ces observations suggèrent que le mutant Z pourrait induire ou participer à une voie spécifique de carcinogenèse hépatique. Cependant, à ce jour, aucune étude n'a exploré les caractéristiques moléculaires de ces cancers ni les mécanismes impliqués. Ce manque de connaissances limite le développement de stratégies préventives et thérapeutiques
adaptées, soulignant la nécessité de mieux comprendre les mécanismes et cofacteurs moléculaires associés.

L'objectif de ce projet est de déterminer la signature moléculaire spécifique du CHC associé au déficit en AAT (CHC-AAT) et d'en caractériser les mécanismes moléculaires sous-jacents. Pour cela, nous proposons deux axes principaux :

1. Définir la signature moléculaire du CHC-AAT à travers des analyses intégrées génomiques, transcriptomiques et protéomiques ;
2. Valider fonctionnellement les gènes/protéines et voies de signalisation issus de cette signature par un criblage CRISPRa (activation) et CRISPRi (répression) dans des lignées d'hépatocytes.

Ce projet émergent apportera, pour la première fois, une caractérisation globale de la biologie des CHC liés au déficit en AAT. Il contribuera ainsi à une meilleure compréhension des processus moléculaires impliqués dans leur développement et leur progression. Les résultats obtenus permettront d'optimiser la prise en charge des patients déficitaires et d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles.

Chez les patients atteints d'un déficit en AAT, porteurs à l'état homozygote de la mutation Z (patients ZZ), le risque de développer un CHC est 20 à 40 fois plus élevé que dans la population générale, et la survie globale est inférieure à deux ans après le diagnostic. Particularité notable, les patients ZZ peuvent développer un CHC sur foie cirrhotique ou non cirrhotique, contrairement à la majorité des CHC qui surviennent sur un foie cirrhotique. Ces observations suggèrent que le mutant Z pourrait induire ou participer à une voie spécifique de carcinogenèse hépatique. Cependant, à ce jour, aucune étude n'a exploré les caractéristiques moléculaires de ces cancers ni les mécanismes impliqués. Ce manque de connaissances limite le développement de stratégies préventives et thérapeutiques
adaptées, soulignant la nécessité de mieux comprendre les mécanismes et cofacteurs moléculaires associés.

L'objectif de ce projet est de déterminer la signature moléculaire spécifique du CHC associé au déficit en AAT (CHC-AAT) et d'en caractériser les mécanismes moléculaires sous-jacents. Pour cela, nous proposons deux axes principaux :

1) Définir la signature moléculaire du CHC-AAT à travers des analyses intégrées génomiques, transcriptomiques et protéomiques, réalisées à partir d'échantillons humains de CHC-AAT et comparées à celles de CHC développés sur d'autres étiologies (alcool, infection virale, syndrome métabolique).

2) Valider fonctionnellement les gènes, protéines et voies de signalisation issus de cette signature par un criblage CRISPRa/i sur des lignées cellulaires hépatocytaires. Pour cela, des lignées d'hépatocytes primaires (HepaRG) et cancéreux (Huh7) exprimant le mutant Z, ainsi que la technologie CRISPRa/i, seront utilisées, et leur capacité à former des sphéroïdes sera utilisée comme read-out pour le crible.