Thèse Impact de l'Organisation de la Réplication de l'Adn sur la Physiologie Cellulaire H/F - 33

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : Institut de Biochimie et Génétique Cellulaires
Direction de la thèse : Pei Yun WU
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59

Au cours de la réplication de l'ADN, le génome est susceptible d'être altéré. L'initiation de la synthèse de l'ADN à partir des origines de réplication est donc fortement régulée, et des défauts dans ces mécanismes contribuent à de nombreuses pathologies telles que le cancer. La coordination des processus de contrôle de la duplication du génome conduit à une organisation spatiale et temporelle de la réplication le long des chromosomes, appelée le programme de réplication (PR). Bien que les PRs soient conservés entre espèces proches, ils sont également très flexibles et répondent à des signaux environnementaux et développementaux. Nos recherches se focalisent donc sur la façon dont la réplication de l'ADN est organisée et l'importance de cet aspect de l'architecture du génome pour la cellule.

Nos travaux récents ont porté sur la relation entre la progression du cycle cellulaire et la modulation du PR. De manière surprenante, alors que le rôle de la kinase cycline-dépendante (CDK) dans l'initiation de la réplication est relativement bien décrit, la fonction de CDK dans l'établissement du PR reste à définir. Nous avons démontré que la modulation temporelle et quantitative de l'activité CDK pendant la phase G1 du cycle cellulaire est cruciale pour déterminer le PR. En parallèle, nos résultats ont également révélé des rôles importants du PR dans divers processus cellulaires, et notamment dans le maintien de l'intégrité du génome. Le projet de thèse proposé associe une approche pluridisciplinaire avec des modèles uniques que nous avons développés chez la levure de fission pour explorer les conséquences de la reprogrammation de la réplication de l'ADN. Nous utiliserons une variété de méthodologies de pointe, allant d'approches de génomique à des techniques d'étude de cellules uniques, pour évaluer l'interaction complexe entre l'organisation de la réplication, la structure de la chromatine, l'intégrité du génome et l'expression des gènes. Les conclusions de ce travail apporteront un éclairage nouveau sur la manière dont l'architecture de la duplication du génome peut contribuer à la physiologie cellulaire dans des contextes naturels et pathologiques.

Despite our in-depth knowledge of the molecular details of DNA synthesis, key aspects of the mechanisms that establish the replication program (RP) and the importance of this organization for the cell remain poorly understood. Intriguingly, a number of studies have shown that the RP is correlated with the distribution and spectrum of mutations present in the genomes of both normal and cancer cells. In addition, accumulating evidence indicates that the RP interacts with processes such as transcription, chromatin maintenance, and nuclear architecture. Altogether, these observations highlight the idea that the RP may participate in defining cellular function.

The thesis project will explore how the spatiotemporal organization of DNA replication may modulate cellular physiology. To this end, the student will take advantage of models that we have developed in the fission yeast to reprogram DNA replication in different contexts. Using a variety of approaches, the student will then assess the consequences of altering the RP, evaluating the impact on diverse processes ranging from genome maintenance to gene expression.

For this project, we have developed unique models using the powerful fission yeast system. Fission yeast is a well-known genetic model that has played a pioneering role in our understanding of central aspects of cell biology, including cell proliferation, genome dynamics, epigenetics and gene expression. Our previous work has shown that deregulation of cell cycle progression, a hallmark of tumorigenesis, results in signature alterations of the replication program. Building on these findings, we will evaluate the impact of reorganizing DNA replication on transcription, chromatin structure, and genome maintenance. Our work will take a multidisciplinary strategy, combining state-of-the-art methods in genomics (short and long-read next-generation sequencing) and bioinformatics; live-cell fluorescence confocal microscopy; single-molecule analyses of DNA replication; chemical genetics; and standard methods in yeast genetics, molecular biology, cell biology, and biochemistry.