Thèse Translocation Bactérienne et Discontinuité Immunitaire Comprendre le Passage de l'Infection au Sepsis H/F - 33

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : Immunologie Conceptuelle, Expérimentale et Translationnelle
Direction de la thèse : Antoine DEWITTE ORCID 0000000311124845
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59

Le sepsis, défini comme une dérégulation de la réponse immunitaire de l'hôte à une infection, représente un enjeu majeur de santé publique avec environ 49 millions de cas et 11 millions de décès par an. Il s'agit d'une urgence diagnostique et thérapeutique, pour laquelle tout retard de traitement augmente considérablement la mortalité.

Chez la plupart des patients, l'organisme maintient une « tolérance immunitaire » vis-à-vis de foyers infectieux localisés et de faibles passages de bactéries ou de fragments bactériens, sans dysfonction d'organe. Notre hypothèse est que le sepsis survient lorsqu'un épisode brutal de translocation systémique de bactéries vivantes dans le sang rompt cette tolérance, en franchissant un « point de bascule » individuel au-delà duquel la réponse de l'hôte devient incontrôlable. Les motifs moléculaires associés aux microbes (MAMPs), notamment ceux libérés ou amplifiés par l'antibiothérapie, agissent alors comme signaux supplémentaires alimentant cette dérégulation. Ce seuil de rupture dépendrait à la fois du pathogène (espèce, virulence) et du terrain (comorbidités, inflammation chronique, immunosuppression, endotype immunitaire).

Ce projet s'appuie sur nos travaux antérieurs de détection de bactéries vivantes circulantes directement à partir du sang total selon une technique génomique innovante, sans étape de culture bactérienne. Nos données préliminaires montrent une fréquence des bactériémies en réanimation environ trois fois supérieure à celle des hémocultures, suggérant que les épisodes de translocation bactérienne dans le sang sont beaucoup plus fréquents qu'anticipé et pourraient constituer un événement clé du « point de bascule » vers le sepsis.

Notre objectif global est de relier, chez l'homme et dans des modèles in vitro, murins et d'organe-sur-puce, la dynamique des translocations de bactéries dans le sang, des fragments d'ADN bactériens et d'autres MAMPs aux profils de réponse de l'hôte (analyses transcriptomiques et cytométriques).

Ce travail reposera sur une étroite collaboration avec les services de réanimation du CHU de Bordeaux (Pr. Didier Gruson à Pellegrin, Dr. Antoine Dewitte à Haut-Lévêque), qui a déjà permis la constitution de cohortes de patients en sepsis avec obtention de résultats sur les phénomènes immunothrombotiques à la phase précoce du sepsis ainsi que sur le diagnostic rapide des bactériémies (en cours de valorisation). Ce travail sera aussi construit en collaboration avec la Startup Ocean Dx qui a mis au point et développé un test de diagnostic rapide des bactériémies indépendant de la culture bactérienne.

L'objectif général du projet est de mieux caractériser le point de bascule vers le sepsis en reliant, chez l'humain puis dans des systèmes expérimentaux, des signaux microbiens circulants à la réponse de l'hôte, en particulier les dimensions immunitaires et immunothrombotiques, tout en prenant en compte l'influence potentielle des traitements anti-infectieux.

Objectif 1 - Étudier la translocation de signaux microbiens dans le sepsis
-Estimer la fréquence et les caractéristiques des épisodes de passage de signaux microbiens dans le sang chez des patients en soins critiques.
-Décrire leur diversité (espèces, mono- vs polymicrobien) et leur dynamique.
-Comparer ces observations à des groupes de référence (sujet sain, inflammation non infectieuse et infection localisée) afin de distinguer les profils potentiellement tolérés de ceux associés au sepsis.

Objectif 2 - Identifier les profils de réponse de l'hôte associés à ces épisodes
-Définir des signatures immunitaires et des marqueurs d'immunothrombose associés à la présence de signaux microbiens circulants.
-Relier ces profils à la sévérité clinique et aux trajectoires de dysfonction d'organe.
-Explorer l'influence des traitements anti-infectieux sur ces signatures, en stratifiant les analyses selon des variables cliniques et microbiologiques pertinentes.
-Compléter, sur des sous-groupes, l'approche par des analyses moléculaires à large échelle ou ciblées afin d'identifier des signatures robustes.

Objectif 3 - Explorer les mécanismes dans des systèmes contrôlés
-Tester, dans des modèles expérimentaux, l'impact relatif de différents stimuli microbiens et des traitements anti-infectieux sur l'activation immunitaire, l'inflammation et les phénomènes d'immunothrombose.
-Reproduire, dans des systèmes intégrant l'interface sang-endothélium, les principales étapes de la réponse vasculaire et thrombo-inflammatoire.
-Selon les résultats et les moyens disponibles, étendre l'exploration à des modèles précliniques sélectionnés dans une logique de validation mécanistique.

Pour répondre aux hypothèses du projet, nous mettons en place une approche translationnelle combinant (i) une étude clinique en soins critiques et (ii) des approches expérimentales destinées à explorer les mécanismes associés. L'ensemble vise à relier, chez l'humain puis dans des systèmes contrôlés, la présence de signaux microbiens circulants aux profils de réponse de l'hôte, en particulier les dimensions immunitaires et immunothrombotiques, et à apprécier l'influence de l'exposition antibiotique sur ces trajectoires.

Le volet clinique reposera sur l'inclusion de patients pris en charge pour sepsis dans les services de soins critiques, avec la constitution de groupes comparateurs (sujet sain, inflammation non infectieuse et infection localisée), afin de distinguer les phénomènes associés au sepsis de ceux observables en dehors d'un contexte infectieux. Des prélèvements sanguins seront réalisés selon des procédures standardisées, permettant à la fois l'évaluation des approches microbiologiques usuelles et l'étude de marqueurs innovants de présence/viabilité bactérienne. Ces informations seront mises en regard d'un immunomonitoring multimodal (phénotypage cellulaire, médiateurs solubles, marqueurs de dysfonction endothéliale et d'immunothrombose), complété, sur des sous-groupes, par des analyses omics ciblées. Les analyses seront conduites selon une stratégie de stratification prenant en compte des variables microbiologiques, la sévérité clinique et l'antibiothérapie, afin d'identifier des profils cohérents et reproductibles.

Le volet expérimental s'appuiera sur des modèles in vitro et des systèmes plus intégratifs (vessel-on-chip) reproduisant certains aspects de l'interface sang-endothélium, afin de tester de façon contrôlée l'impact relatif de différents stimuli microbiens et des antibiotiques sur l'activation immunitaire, la réponse inflammatoire et les phénomènes d'immunothrombose. Les conditions expérimentales seront guidées par les observations issues du volet clinique, de manière à assurer la pertinence translationnelle. Selon les résultats et les moyens disponibles, certaines hypothèses pourront être explorées dans des modèles précliniques sélectionnés, dans une logique de validation mécanistique.