Thèse Identification de Nouvelles Cibles Thérapeutiques des Cellules Souches Cancéreuse dans le Cancer Gastrique. H/F - 33

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : BoRdeaux Institute of onCology
Direction de la thèse : Pierre DUBUS ORCID 0000000318034711
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59

Le cancer gastrique (GC) est la cinquième cause de décès par cancer dans le monde. Le pronostic reste sombre avec un taux de survie à 5 ans inférieur à 4 % pour les formes métastatiques. L'identification des cellules à l'origine des métastases, de biomarqueurs et de cibles spécifiques est nécessaire pour améliorer le diagnostic, le pronostic et développer des thérapies plus spécifiques et efficaces. Nous avons précédemment confirmé l'existence d'une population rare de cellules souches cancéreuses (CSC) à l'origine de l'initiation, de la croissance et de la chimiorésistance des tumeurs dans le GC. Nous avons montré que les CSC gastriques chimiorésistantes peuvent être détectées par l'expression de CD44 et une activité enzymatique ALDH élevée, et qu'il est possible de cibler ces cellules par différentes stratégies dont le ciblage de la voie Hippo/YAP/TAZ. Nous avons récemment identifié un sous-ensemble de CSC gastriques exprimant CD44v3 et possédant un phénotype mésenchymateux ; ces cellules sont détectées chez la plupart des patients atteints de GC métastatique et possèdent des propriétés tumorigéniques, invasives et métastatiques. En collaboration avec l'équipe du Dr Majid Khatib, nous avons récemment montré que l'inhibition des pro-protéines convertases inhibe les propriétés tumorigéniques des CSC dans les lignées cellulaires de GC in vitro .

Dans ce contexte, le projet de thèse aura pour objectif 1) d'étudier l'expression des PCs dans les GC dérivés de patients et les sous-populations de CSC et 2) d'évaluer les conséquences de leur ciblage par différentes stratégies sur les voies de signalisation contrôlant le phénotype CSC et propriétés tumorigéniques et métastatiques en GC.
Au total, les résultats de ce projet permettront d'identifier les PC surexprimées dans les CSC et qui contrôlent les propriétés des CSC et de développer des stratégies thérapeutiques anti-tumorales et/ou anti-métastatiques innovantes ciblant les PC.

Gastric cancer is currently the fourth cause of cancer-related death worldwide. Gastric cancers are mainly gastric adenocarcinoma (GC). They are detected most of the time too late at advanced stages when metastatic, which explains at least in part their very bad prognosis. Current treatments are based mostly on conventional chemotherapies. Our laboratory has participated to demonstrate the existence of a rare subpopulation of cancer stem cells (CSC) within GC, which are at the origin of tumor initiation, growth, resistance and metastatic dissemination (Nguyen et al, Clinical Cancer Research 2017; Giraud et al, Cancers 2020). We have shown that chemoresistant gastric CSC can be detected by CD44 expression and a high ALDH enzymatic activity, and that it is possible to target these cells by different strategies including the forcing their differentiation with ATRA (Nguyen et al, Oncogene 2016), or targeting oncogenic pathways such as the Hippo/YAP/TAZ pathway with Verteporfin or LIF (Giraud et al., IJC 2019; Seeneevassen et al., Cancers 2020 and Cell Death Discovery 2024). Recently, we have identified a subpopulation of CSC expressing a variant of CD44 (CD44v3), with a mesenchymal phenotype and invasive properties and that may correspond to metastasis initiating cells (Giraud et al, Gastric Cancer 2023). Current works are ongoing to detect these cells in circulating blood of metastatic GC patients and to identify cellular partners promoting their metastatic potential in order to target them. In collaboration with the team of Dr Majid Khatib, we recently showed that the inhibition of pro-protein convertases inhibits CSC tumorigenic properties in GC cell lines in vitro (Zaafour et al, Gastric Cancer 2024). The consequences of PC inhibition on Hippo/YAP pathway and on CD44v3+ metastasis initiating cells phenotype and properties remain to elucidate.

Based on these recent data, the aim of the PhD project will be 1) to study the expression of PCs in patient's derived GC and sub-populations of CSC and 3) to evaluate the consequences of their targeting by different strategies on signaling pathways controlling CSC phenotype and tumorigenic and metastatic properties in GC.

Identify the PCs overexpressed in gastric cancer CSC and that control CSC properties
Develop innovative anti-tumor and/or anti-metastatic therapeutic strategies targeting PCs in gastric cancers.

The expression of the different PCs will be evaluated in transcriptomic data of the team and on molecular databases of gastric cancer. The expression of the interesting candidates will be confirmed on tissue micro-arrays of GC patient's derived tumors, and evaluated on GC cell lines available. PC inhibition will be done with selective inhibitors of certain PCs or Crispr/Cas9 invalidation. 3D tumorsphere assay will be used to study CSC tumorigenic properties, and both 2D and 3D invasion assays will be performed to study invasion properties of GC cell lines upon PCs inhibition. The impact of PC inhibition on molecular markers of CSC, EMT, invasion, Hippo/YAP pathway will be evaluated (RTqPCR, western blot, flow cytometry and/or immunofluorescence). Their impact on chemoresistance and immune evasion will also be evaluated (expression of immune checkpoints inhibitors, inhibition of T cell proliferation...). The consequences of PC inhibition on tumorigenic properties and metastatic dissemination of CSC will be evaluated in murine syngeneic and xenograft models using bioluminescence imaging.