Thèse Régulation de l'Expression de l'Oncoprotéine Caga chez l'Agent Pathogène Gastrique Helicobacter Pylori Influence de l'Environnement Gastrique et Impact sur la Virulence H/F - 33

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : Acides nucléiques : Régulations Naturelles et Artificielles
Direction de la thèse : Hélène DUMAY-ODELOT ORCID 000000027245084x
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59

La bactérie Helicobacter pylori colonise l'estomac de la moitié de la population mondiale et a été classé comme carcinogène bactérien de classe I par l'OMS en 1994 (Hatakeyama et al, 20019). Cette bactérie constitue un problème majeur de santé publique en raison de sa forte prévalence et de son implication dans les gastrites chroniques, les ulcères gastro-duodénaux et le cancer gastrique. Avec 810 000 cas de cancer attribuables à H. pylori en 2018, cette bactérie est la principale cause infectieuse de cancer dans le monde (de Martel et al., 2020).
Le facteur de virulence majeur de la bactérie, impliqué dans le risque de cancer gastrique, est l'îlot de pathogénicité cag (cag-PAI). Cette région génomique de 40 kpb code un système de sécrétion de type IV (T4SS) responsable du transfert de la protéine CagA dans les cellules hôtes (Backert et al., 2015). Une fois délivrée, CagA interfère avec plusieurs voies de signalisation de l'hôte, favorisant ainsi la carcinogenèse gastrique. La fonction de la protéine CagA dans l'inflammation gastrique et la carcinogenèse a été largement documentée et est bien établie. CagA est considérée comme une oncoprotéine (Ohnishi et al., 2008). La régulation de l'expression du gène cagA quant à elle a jusqu'à présent été peu étudiée. Cependant, il a été observé que la quantité de protéine CagA produite varie entre les souches d'H. pylori et que les souches produisant plus de CagA sont associées à un risque plus élevé de cancer que les souches en produisant moins (Loh et al., 2011, Jang et al. 2017). Les données de la littérature suggèrent l'importance de la régulation de l'oncoprotéine CagA.
Dans la plupart des souches d'H. pylori (type A), le gène cagA appartient au cag-PAI, tandis qu'un sous-ensemble de souches (type B) a subi un réarrangement génomique conduisant à la séparation du gène cagA du cag-PAI. Ce phénomène a introduit une hétérogénéité dans la séquence et le nombre de copies du gène cagA (Su et al., 2019). Si les souches de type A et de type B partagent un promoteur cagA commun, nos résultats ont identifié que les souches de type B possèdent deux promoteurs supplémentaires permettant la synthèse d'ARNnc de fonction inconnue mais avec un fort potentiel régulateur de l'expression de cagA. L'identification d'une région promotrice complexe de cagA est intéressante car elle pourrait réguler l'expression de l'oncoprotéine en fonction des conditions environnementales dans l'estomac et permettre à H. pylori de s'adapter et de coloniser la muqueuse gastrique à long terme.
Le sujet de thèse proposé vise à comprendre comment H. pylori module l'expression de cagA pour s'adapter aux conditions variables du milieu gastrique, et dans quelle mesure cette modulation influence la virulence et la réponse de l'hôte ?
Pour cela plusieurs axes de recherche seront investigués :
I- Identifier les mécanismes transcriptionnels contrôlant l'expression de cagA en analysant l'impact de la région promotrice surnuméraire des souches de type B.
II- Evaluer l'effet des facteurs environnementaux gastriques (acidité, disponibilités en fer et nickel, stress oxydatif, contact avec l'épithélium...).
III- Analyser l'impact fonctionnel de la modulation de cagA sur la virulence bactérienne et les interactions hôte-pathogène par l'utilisation combinée de lignées cellulaires modèles. Analyse de la translocation de CagA, réponses inflammatoires et perturbations de la signalisation cellulaire.
IV- Identifier les cibles potentielles des ARNnc identifiés dans le locus cagA qui non seulement pourraient agir en cis mais aussi en trans.

Dans un contexte de forte prévalence de H. pylori résistantes aux antibiotiques, déterminer comment la modulation de l'expression de cagA affecte la virulence bactérienne et les interactions hôte-pathogène est importante pour mieux prédire le risque clinique associé à certaines souches et pour optimiser les stratégies diagnostiques et thérapeutiques.

-Importance mondiale d'H. pylori et de ses complications gastriques.
-Rôle central de l'oncoprotéine CagA dans la pathogénicité et la carcinogènèse.
-Manque de connaissance détaillée sur les mécanismes de régulation de l'expression de l'expression de CagA.

Ce projet de thèse permettra de mieux comprendre les mécanismes fins contrôlant l'expression de cagA, une étape clé dans la physiopathologie de H. pylori. Il éclairera les liens entre adaptation au microenvironnement gastrique et variations de virulence, contribuant à expliquer l'hétérogénéité des manifestations cliniques. À terme, ces connaissances pourraient ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques, ciblant la régulation de CagA ou son système de sécrétion.

-Des souches de H. pylori croisées entre les type A et B pourront être construites et analysées en mesurant l'expression des ARN par (RT-qPCR, Northern blot), le niveau des protéines par Western blot.
-Utilisation de mutagenèses et fusions transcriptionnelles ou traductionnelles
-Utilisation de modèles cellulaires pour étudier l'effet de variations d'expression sur la translocation de CagA et les réponses de l'hôte (inflammation, perte de polarité des cellules phosphorylation des protéines de l'hôte, acquisition de caractères tumoraux)
-Recherche des partenaires cibles des ARNnc par la technique de MS2 immunoprécipitation