Thèse Etude de la Mécanobiologie des Épines Dendritiques et des Astrocytes dans la Transmission et la Plasticité Synaptique H/F - 33

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : Institut Interdisciplinaire de Neurosciences
Direction de la thèse : Anna BRACHET
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-20T23:59:59

Les astrocytes modulent la transmission synaptique en contrôlant l'homéostasie ionique et en éliminant les neurotransmetteurs de la fente synaptique. Ils agissent également comme partenaires actifs en répondant aux neurotransmetteurs par la libération de gliotransmetteurs. Ces fonctions dépendent en partie de l'étroite proximité physique des astrocytes avec les neurones au sein de la synapse tripartite.
Au niveau morphologique, les compartiments pré- et post-synaptiques sont entourés de fines protrusions astrocytaires dynamiques appelées perisynaptic astrocyte processes (PAP). Du côté postsynaptique, l'épine dendritique, petite structure composée d'une tête et d'un cou émergeant de la dendrite, est cruciale car elle abrite le compartiment postsynaptique des synapses excitatrices. Comme les PAP, les épines sont hautement dynamiques et plastiques : elles bougent en condition basale et peuvent croître ou rétrécir lors de la plasticité synaptique.
L'existence de mouvements dynamiques au sein de la synapse tripartite, où les différents éléments sont liés par des molécules d'adhésion, soulève la question de leur impact mécanique réciproque. En d'autres termes, les épines dendritiques et/ou les astrocytes sont-ils sensibles aux mouvements ou aux changements de forme de leurs partenaires ?
La mécanosensibilité apparaît comme un mécanisme clé régulant des fonctions neuronales telles que le développement neuronal et la transmission synaptique. Malgré l'implication probable de protéines d'adhésion et du cytosquelette, les mécanismes moléculaires sous-jacents restent mal compris. Ce projet vise à répondre à cette question fondamentale.
Très récemment, nous avons observé que l'élimination de la spectrine, une molécule clé du cytosquelette de l'actine, entraîne une réduction drastique du nombre d'épines dendritiques, diminue leurs mouvements en condition basale et empêche les changements de forme lors de la plasticité synaptique (Sarzynski... Brachet, en préparation). Plusieurs indices issus de la littérature, ainsi que des données du laboratoire (Charbonnier... Brachet, en préparation), suggèrent que les spectrines pourraient également réguler la morphologie et la mécanosensibilité des astrocytes.
Les spectrines possèdent des domaines de liaison à l'actine et divers sites d'interaction membranaire. Elles sont particulièrement importantes pour le système nerveux, où plusieurs variants pathogènes ont été décrits dans des maladies du développement, notamment associées à des retards neurodéveloppementaux et à des caractéristiques autistiques. À ce jour, leur impact a surtout été étudié dans les neurones, et les données concernant les astrocytes sont encore limitées. Les spectrines comportent aussi des domaines capables de se déplier sous l'action de forces mécaniques, comme observé pour des protéines impliquées dans la mécanosensibilité et la mécanotransduction. Cela a conduit à l'hypothèse selon laquelle le réseau actine-spectrine pourrait jouer un rôle de mécanotransduction lors de la transmission et/ou de la plasticité synaptique.
L'étudiant(e) en doctorat étudiera l'impact des perturbations de la spectrine sur le comportement mécanique et fonctionnel des épines dendritiques et des astrocytes. Il/elle tirera parti de la construction et de la validation par l'équipe de plusieurs mutants de -spectrine, incluant des variants pathogènes, ainsi que de méthodes CRISPR/Cas9 pour générer des neurones et des astrocytes knock-out (KO). Les effets de ces perturbations seront étudiés en déformant les synapses par application de forces mécaniques externes (étirement global des neurones/astrocytes et déformations locales du substrat). Les conséquences sur la forme des épines et des PAP, la stabilité mécanique et la transmission synaptique seront analysées en combinant outils moléculaires, électrophysiologie et imagerie de pointe (microscopie de super-résolution et capteurs de force).

The tripartite synapse concept, introduced about 25 years ago, established that astrocytes are not passive support cells but active partners of neurons, shaping synaptic transmission through neurotransmitter clearance, ionic homeostasis, and gliotransmitter release. This functional coupling relies on the close physical association between perisynaptic astrocytic processes (PAPs) and dendritic spines, two highly dynamic structures that continuously remodel at excitatory synapses.

Recent work has highlighted that, beyond biochemical signaling, synaptic interactions may also involve mechanical cues: the coordinated movements of spines and PAPs suggest that local forces and deformations could influence synaptic function and plasticity. However, the molecular mechanisms underlying synaptic mechano-sensing and mechano-transduction remain largely unknown. In this context, the actin-spectrin cytoskeletal network emerges as a strong candidate, as spectrins are force-sensitive scaffolding proteins implicated in spine stability, synaptic plasticity, and neurodevelopmental disorders, yet their potential role in astrocytic mechanobiology remains poorly explored.

Methods include advanced imaging (super-resolution microscopy, FRET-based sensors), electrophysiology, and molecular biology (plasmid transfection and viral transduction to knock out genes using CRISPR/Cas9 and/or to express mutant proteins). Models include mainly dissociated primary cultures of murine hippocampal astrocytes and neurons, organotypic murine hippocampal slice cultures, and acute murine brain slices.