Thèse Modélisation Computationnelle Biophysiquement Réaliste des Oscillations Neuronales dans la Maladie d'Alzheimer H/F - 33

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Mathématiques et Informatique
Laboratoire de recherche : Institut national de recherche en informatique et en automatique - Bordeaux - Sud-Ouest
Direction de la thèse : Amélie AUSSEL ORCID 0000000304982905
Début de la thèse : 2026-10-01
Date limite de candidature : 2026-05-04T23:59:59

Les processus de mémoire reposent sur des oscillations neuronales coordonnées entre différentes régions cérébrales [1]. Dans un cerveau sain, l'encodage de la mémoire de travail nécessite des interactions entre le cortex préfrontal (PFC) et l'hippocampe dans les bandes de fréquences et , tandis que les oscillations et dans le cortex caractérisent son maintien et sa récupération. Au repos, la consolidation de la mémoire est soutenue par des ondes lentes corticales et des fuseaux thalamo-corticaux couplés à des sharp-wave ripples (SWR) dans l'hippocampe.
Dans la maladie d'Alzheimer (Alzheimer's Disease, AD), ces rythmes sont perturbés : la puissance et le couplage - sont réduits [2], les SWR et les fuseaux sont atténués [3][4], et, de manière paradoxale, les stades précoces de la maladie sont accompagnés d'une hyperactivité hippocampique et un risque accru d'épilepsie [5].
Au niveau microscopique, l'AD se caractérise par la formation de plaques de bêta-amyloïde et l'accumulation d'agrégats de protéines tau, ce qui a des effets complexes sur la dynamique neuronale. Des travaux récents ont cherché à étudier ces effets [2][5][6], qui incluent des modifications de la dynamique des canaux ioniques (Ca, K et Na), de la transmission et de la plasticité synaptique (notamment dans les synapses glutamatergiques et GABA), ainsi qu'une perte de neurones, d'abord dans le lobe temporal médian puis dans les zones corticales. Cependant, la manière dont ces changements donnent naissance aux oscillations pathologiques observées au cours de la progression de l'AD est encore mal comprise à ce jour. Comprendre ces phénomènes pourrait apporter de nouveaux éclairages sur les causes du déclin cognitif dans l'AD.
Dans ce contexte, nous proposons d'étudier ces questions par des méthodes computationnelles. La plupart des modèles computationnels actuels de l'AD utilisent soit sur des neurones uniques très détaillés, soit sur de grandes populations modélisées de façon plus abstraite. Nous proposons de faire le lien entre ces échelles en utilisant des modèles de neurones biophysiquement réalistes dans des simulations de réseaux de dizaines de milliers de neurones. Cela nous permettra de modéliser avec précision les changements liés à l'AD dans les canaux ioniques et les synapses (nécessitant des modèles biophysiquement détaillés), et d'étudier leurs effets sur la dynamique oscillatoire (qui apparaissent à l'échelle méso- ou macroscopique).
Nous nous baserons sur notre modèle d'hippocampe existant [7][8], capable de reproduire des oscillations - et des SWR ainsi que des crises d'épilepsie, et sur notre modèle thalamo-cortical [9], qui reproduit les ondes lentes, les fuseaux et les oscillations /. Dans ces modèles, nous modifierons les conductances des canaux ioniques, la transmission synaptique et la plasticité, ainsi que le nombre de neurones et de synapses, en nous basant sur la littérature expérimentale pour refléter la pathologie de l'AD. En utilisant le cluster de calcul Grid'5000, nous exécuterons un grand nombre de simulations de ces modèles et réaliserons des analyses de sensibilité des paramètres pour évaluer systématiquement l'impact de chaque changement lié à l'AD, seul ou en combinaison. Nous étudierons d'abord séparément les oscillations hippocampiques et du PFC avant de connecter les modèles en boucle fermée pour étudier leur couplage.
Ce projet apportera de nouvelles connaissances sur les causes de la perturbation des oscillations liées à la mémoire chez les patients atteints d'AD. De plus, il fournira à la communauté un modèle computationnel unifié et open-source de la dynamique hippocampe-PFC dans l'AD, réutilisable pour étudier de nouvelles approches thérapeutiques.

This project will be made within the Centre Inria de l'Université de Bordeaux and the Institute of Neurodegenerative Diseases (IMN), as part of the NeuroDTx team (which is part of both institutes). This partnership will ensure that both the computer science and the neuroscience aspects of the project can be managed appropriately.

The objective of this project is to modify existing models of the (healthy) hippocampus and prefrontal cortex by incorporating changes related to Alzheimer's disease, in order to better understand how disruptions of neural dynamics at the microscopic scale can affect larger network phenomena called neural oscillations.

The proposed project is to build on existing modeled developed within the NeuroDTx team, which rely on the Hodgkin-Huxley formalism: each neuron's membrane potential is approximated using a set of ordinary differential equations describing the opening and closing of each type of ion channels on its surface. Simulations of networks of such neurons are run in a Python environment (using libraries such as Brian2 or Neuron) and their activity are analyzed in terms of population frequency, synchrony and phase-locking between different types of oscillations. In order to explore a high dimensional parameter space (we expect to have more than 10 free parameters to represent Alzheimer's disease), we will run simulations in parallel using the Grid5000 computer cluster and perform parameter sensitivity analysis (such as Sobol' global sensitivity analysis which has been used in the past by the P.I.).
The model will be validated using existing experimental literature on altered oscillations in Alzheimer's disease, though the overarching goal here is to reproduce oscillations qualitatively rather than fitting specific experimental recordings.