Thèse Interaction Entre Adamts1 et ses Proteines Partenaire Caracterisation Moleculaire et Fonctionnelle H/F - 33

Établissement : Université de Bordeaux
École doctorale : Sciences de la Vie et de la Santé
Laboratoire de recherche : Bioingénierie tissulaire
Direction de la thèse : Elisabeth GENOT
Début de la thèse : 2026-10-01Le syndrome de Marfan est dû à des mutations du gène FBN1 (15q21), qui code pour la protéine de matrice extracellulaire fibrilline-1 (fbn1). La prévalence est estimée à 1/5 000 et il n'y a pas de différence entre les sexes. La maladie se caractérise par une combinaison variable de manifestations cardiovasculaires, musculo-squelettiques, ophtalmiques et pulmonaires. Dans un modèle de souris MFS, nous avons récemment découvert que la fbn1 est également impliquée dans l'angiogenèse. Lorsque le gène codant pour la fbn1 est mutée, l'angiogenèse est altérée (ref. 1-4).
Fbn1 est une glycoprotéine qui se polymérise en microfibrilles. Dans le modèle de rétine de souris, fbn1 se trouve dans la matrice péricellulaire autour des cellules endothéliales invasives (cellules localisées au front angiogénique) qui bourgeonnent pour faire croitre le réseau vasculaire. Dans cette situation, la fbn1 n'est pas associée à de l'élastine, ce qui indique un rôle distinct de celui joué dans la construction des fibres élastiques. En utilisant des stratégies in vitro et la spectrométrie de masse, nous avons également montré que fbn1 induit l'expression de la métalloprotéase de la matrice extracellulaire : ADAMTS1 (A Disintegrin And Metalloproteinase with Thrombospondin Motifs). En revenant au contexte in vivo, nous avons détecté une colocalisation d'ADAMTS1 avec fbn1. Ainsi, ADAMTS1 pourrait fonctionner avec fbn1 au cours du processus angiogénique.
Cependant, ADAMTS1 est connue comme une protéine avec des propriétés anti-angiogénique, elle séquestre le VEGF et l'empêche ainsi de stimuler l'angiogenèse. En outre, ADAMTS1 a une spécificité de substrat contre le versican, mais son activité enzymatique est faible. Le domaine désintégrine de ADAMTS1 n'est pas fonctionnel. Ces résultats ne sont pas cohérents avec la fonction pro-angiogénique de fbn1 que nous avons mise en évidence. Les fonctions de ADAMTS1 apparaissent donc comme mal définies.
Le but du projet est de mieux comprendre i) comment ADAMTS1 fonctionne pendant l'angiogenèse, ii) l'interrelation/interaction entre fbn1 et ADAMTS1, iii) d'examiner comment les fonctions effectrices d'ADAMTS1 en aval de fbn1, sont impliquées dans les symptômes du MFS par le biais d'anomalies de la vascularisation, y compris une croissance osseuse excessive.

Biologie vasculaire dans le contexte de la medecine regenerative - vascular biology in regenerative medicine

L'objectif spécifique de la thèse est de caractériser la métalloprotéase extracellulaire ADAMTS1, ses aspects moléculaires et fonctionnels avec une étude structure fonction pour élucider sa régulation par la fbn1 mais aussi par ses autres partenaires et son mode d'action.

The specific aim of the thesis is to characterize the extracellular metalloprotease ADAMTS1, its molecular and functional aspects, with a structure-function study to elucidate its regulation by fbn1 but also by other partner proteins, and its mode of action.

Biologie cellulaire et biochimie, Culture cellulaire, transfection, stratégie RNAi, western blot, immunofluorescence, histologie, microscopie confocale (éventuellement video-microscopie), biologie moléculaire.
Tests fonctionnels, notamment de la dégradation de la matrice extracellulaire, expérimentation animale chez la souris, utilisation des services de plates-formes de protéomique et transcriptomique, microdissection laser.

Cell biology and biochemistry, cell culture, transfection, RNAi strategy, western blot, immunofluorescence, histology. Confocal microscopy (possibly video-microscopy). Molecular biology.
Functional tests, including extracellular matrix degradation, animal experimentation (mouse models), use of proteomics and transcriptomics platform services, laser microdissection.